Teratogenic exposures

Abstract

A consideration of teratogenic exposures includes not only an agent (chemical, radiation, biologic) but an exposure level and timing of exposure. There are criteria by which exposures are evaluated for a causal connection with an abnormal outcome. We here review some teratogenic exposures and discuss how they were initially described and confirmed. We have limited our discussion to some of the exposures for which a connection to structural malformations has been accepted in some quarters, and we indicate some exposures for which a causal association awaits confirmation. We recommend that counselors find a reliable and updatable source of information on exposures during pregnancy.

Farmacocinética E Mecanismos De Teratogenicidade Dos Medicamentos Na Gestação: Uma Revisão Da Literatura.

“…Farmacoteratologia é um ramo da farmacologia destinado ao estudo de anomalias congênitas produzidas por uso de medicamentos durante o ciclo gestacional. Após a descoberta dos medicamentos teratogênicos clássicos, tais como a talidomida e o dietilestilbestrol, e até mesmo os casos de anomalias causados pelo vírus da rubéola, o uso de medicamentos durante o período gestacional tornou-se mais criterioso (16)(17)(18)(19).…”

“…Defeitos na formação, nas glândulas da faringe, esôfago, tireoide, defeitos ós-seos e malformações cranianas cardiovasculares, são geralmente atribuídos ao rompimento da crista neural (26,30). Agem por este mecanismo teratogênico todos os derivados retinoicos tais como: tretinoína, isotretinoí-na e o etretinato (18,26).…”

“…Desregulador endócrino é o "agente exógeno que interfere com a síntese, secreção, transporte, ligação, ação ou eliminação de hormônio natural no corpo, responsável pela manutenção, reprodução, desenvolvimento e/ou comportamento dos organismos" (32). Mediante o amplo conceito e a influência de outros mecanismos teratogênicos subjacentes, torna-se difícil detectar e comprovar de forma experimental, em humanos, a dose e os efeitos diretos destes desreguladores, mas diversos estudos epidemiológicos e experimentais com animais apontam para associação dessas substâncias com várias anomalias ligadas, principalmente, aos fetos masculinos e na formação da genitália externa (18,26,32,33). Os ftalatos presentes nos revestimentos de fármacos como omeprazol, os hormônios sintéticos, os anticoncepcionais hormonais e os fármacos destinados ao tratamento de infertilidade estão entre os principais representantes desse grupo, e aparecem relacionados a anomalias de genitália externa, hipospádia e criptorquidia (18,26).…”

“…As principais enzimas associadas a esse efeito são: 1) perturbação do sistema renina-angiotensina fetal, produzindo hipotensão fetal, rompimento vascular e diminuição do tônus vascular renal fetal, quando da administração de inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) e antagonistas dos receptores de angiotensina II (ARA); 2) as estatinas inibem a hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG--CoA) redutase, a enzima limitante da velocidade na via que converte HMG-CoA em ácido mevalônico -a inibição desta via promovida por estatinas pode conduzir a uma ampla gama de defeitos que vão desde o crescimento embrionário até formação de estruturas; 3) a desacetilação das histonas por inibição da enzima histona desacetilase (HDACs) compromete uma grande quantidade de funções celulares, incluindo a regularidade da expressão gênica por remodelação da cromatina, a transcrição para o DNA, resultando em interrupção da proliferação celular, diferenciação e apoptose; 4) a inibição da ciclooxigenase I (COX--I) que catalisa a conversão do ácido araquidônico a prostaglandinas, interferindo no sistema renina-angiotensina, nesse grupo se encaixam todos os antiinflamatórios não esteroidais. 5) o bloqueio do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), causando erros na migração de elementos neuronais e gliais no cérebro em desenvolvimento; 6) o aumento ou a supressão da estimulação de receptores da 5-hidroxitriptamina ou a inibição do transporte pode causar anomalias congê-nitas e os fármacos envolvidos neste mecanismo são a buspirona e risperidona; 7) a inibição da anidrase carbônica, causando redução no pH intracelular embrionário sendo os fármacos envolvidos a acetazolamida e o topiramato (18,25,26,28,29,33,(37)(38)(39).…”

Pharmacological safety during pregnancy: the principles of teratogenesis and teratogenicity of drugs

“…Однако, талидомид-ная трагедия показала, что некоторые наиболее угро-жающие здоровью неблагоприятные эффекты могут затрагивать исключительно будущего ребенка, не ока-зывая при этом никакого влияния на материнский организм, поэтому врожденные аномалии должны учи-тываться в качестве важной категории побочных реак-ций [6]. Под тератогенной экспозицией ЛС понимают определенное воздействие, увеличивающее опасность развития врожденных аномалий, которые могут быть диагностированы у новорожденного при первичном врачебном обследовании [7]. Кроме тератогенности как частного случая эмбриофетотоксичности, ведущего к возникновению структурных врожденных аномалий, важны и другие виды патологии онтогенетического раз-вития (Developmental Toxicity), такие как функциональ-ные нарушения, замедление роста, ограничение жизне-деятельности [8,9].…”