The enantioselective total synthesis of (+)-clusianone

Abstract

(+)-Clusianone, an exo-type B PPAP with reported anti-HIV and chemoprotective activities, was synthesized in eleven steps with 97% ee starting from acetylacetone. An enantioselective decarboxylative Tsuji-Trost-allylation and a Ru-catalyzed ring-closing metathesis-decarboxylative allylation were used to control both diastereo- and enantioselectivity.

Polycyclic Polyprenylated Acylphloroglucinols: An Emerging Class of Non‐Peptide‐Based MRSA‐ and VRE‐Active Antibiotics

“…[28,33] Over the past years,w e reported the total synthesis of various natural endo-type B PPAPs using as ynthetic approach that is based on the strict separation of framework-constructing from framework-decorating synthetic steps (Figure 1). [34][35][36][37][38] Ther eports on the antibiotic activities of the type BP PA Ps xanthochymol and garcinol and our observations in our previous total synthesis studies with respect to the photostability of this PPAP class inspired us to initiate an indepth study of the antibiotic activity of as et of natural and non-natural type BP PAPs. Out of 23 synthesized PPAPs, four non-natural PPAPs are effective in combatting the MRSA isolate S. aureus USA300, show therapeutic indices (IC 50 /MIC) between 40 and up to 112, and are highly active against the VISA strain S. aureus Mu50 and vancomycin-resistant Enterococci at concentrations of 1-8 mgmL À1 .I mportantly, the biological activities are comparable to those of vancomycin ( Figure 2), which, as amember of the important group of cyclopeptide-based antibiotics,served as areference compound for this study.…”

“…We first tested the eight natural endo-type BP PA Ps 1-8, which were recently synthesized in our laboratory, [34][35][36][37][38] against the Gram-negative pathogen Pseudomonas aeruginosa and the Gram-positive methicillin-resistant strain Staphylococcus aureus USA300 (Scheme 1and Figure 2). Whereas the PPAPs 1-8 did not exhibit activity against P. aeruginosa at concentrations of up to 32 mgmL À1 ,w eo bserved antimicrobial activity against S. aureus USA300 with an MIC value below 10 mgmL À1 for PPAPs 1, 2, 4,a nd 8 ( Figure 2).…”

Polycyclische, polyprenylierte Acylphloroglucinole – eine Klasse nicht‐peptidbasierter MRSA‐ und VRE‐aktiver Antibiotika

“…[19][20][21][22][23][24][25][26][27][28][29][30][31][32] Die Naturstofffamilie der PPAPs wird abhängig von der Position der Acyl-Gruppe in drei Unterklassen unterteilt: Ty pA (Acyl-Gruppe an C-1), Ty pB (Acyl-Gruppe an C-3) und Ty pC (Acyl-Gruppe an C-5). [34][35][36][37][38] Die Berichte über die antibiotische Wirkung der Ty p-B-PPAPs Xanthochymol und Garcinol sowie die Erkenntnisse aus unseren bisherigen Studien zur Totalsynthese dieser Naturstoffklasse und die damit einhergehenden Beobachtungen der Photostabilitätdieses Typs veranlassten uns zu einer gründlichen Studie der antibiotischen Aktivitäte iner Vielzahl von natürlichen und nicht-natürlichen Typ-B-PPAPs.V on 23 synthetisierten PPAPs sind vier nicht-natürliche PPAPs wirkungsvoll in der Bekämpfung des MRSA-Isolats S. aureus USA300, haben einen therapeutischen Index (IC 50 /MIC) zwischen 40 und 112 und sind außerdem hoch wirksam gegen die VISA-Stämme S. aureus Mu50 und Va ncomycin-resistente Enterococci bei Konzentrationen zwischen 1u nd 8 mgmL À1 .W esentlich ist außerdem die vergleichbare biologische Aktivitätm it Va ncomycin (Abbildung 2), das in unseren Studien als Mitglied der Cyclopeptid-basierten Antibiotika stets als Referenz fungiert. [28,33] In den vergangenen Jahren berichteten wir von der Totalsynthese diverser endo-Typ-B-PPAPs unter Verwendung eines synthetischen Algorithmus,d er die Gerüst-aufbauenden strikt von den Gerüstdekorierenden Synthesestufen trennt (Abbildung 1).…”

“…[34][35][36][37][38] Während die PPAPs 1-8 keine Aktivitätg egen P. aeruginosa in Konzentrationen von bis zu 32 mgmL À1 zeigten, wurde eine antimikrobielle Aktivitätg egen den S.-aureus-Erreger USA300 mit einem MIC-Wert unter 10 mgmL À1 fürdie PPAPs 1, 2, 4 und 8 beobachtet (Abbildung 2). [34][35][36][37][38] Während die PPAPs 1-8 keine Aktivitätg egen P. aeruginosa in Konzentrationen von bis zu 32 mgmL À1 zeigten, wurde eine antimikrobielle Aktivitätg egen den S.-aureus-Erreger USA300 mit einem MIC-Wert unter 10 mgmL À1 fürdie PPAPs 1, 2, 4 und 8 beobachtet (Abbildung 2).…”

“…[28,33] In den vergangenen Jahren berichteten wir von der Totalsynthese diverser endo-Typ-B-PPAPs unter Verwendung eines synthetischen Algorithmus,d er die Gerüst-aufbauenden strikt von den Gerüstdekorierenden Synthesestufen trennt (Abbildung 1). [34][35][36][37][38] [34][35][36][37][38] Während die PPAPs 1-8 keine Aktivitätg egen P. aeruginosa in Konzentrationen von bis zu 32 mgmL À1 zeigten, wurde eine antimikrobielle Aktivitätg egen den S.-aureus-Erreger USA300 mit einem MIC-Wert unter 10 mgmL À1 fürdie PPAPs 1, 2, 4 und 8 beobachtet (Abbildung 2). Erstaunlicherweise zeigte Garcinol (4), für das eine mit der von Va ncomycin vergleichbare MRSA-Aktivitätbereits literaturbekannt ist, die geringste Aktivitätder vier aktivsten natürlichen PPAPs.Z unächst nahmen wir an, dass die Einführung einer Aryl/Benzyl-Gruppe einen positiven Einfluss auf die Aktivitäthaben würde.…”