The fatty acid receptor FFA1/GPR40 a decade later: how much do we know?

Mancini, Arturo; Poitout, Vincent

doi:10.1016/j.tem.2013.03.003

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“…GPR40 or free fatty acid receptor-1 (FFAR-1) is a member of a family of receptors that have short and long chain fatty acids as ligands (31)(32)(33). Other members of this family include GPR41 (FFAR3), GPR43 (FFAR2) and GPR120 (FFAR4) (34)(35)(36)(37).…”

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“…Other members of this family include GPR41 (FFAR3), GPR43 (FFAR2) and GPR120 (FFAR4) (34)(35)(36)(37). Specifically, GPR40 is activated by µM concentrations of fatty acids of 12-22 carbons in chain length and is coupled to the G proteins Gs, Gq/G 11 and Gi (31)(32)(33). In cells overexpressing GPR40, 11,12-and 8,9-EET also stimulate an increase in intracellular calcium in µM concentrations as do long chain free fatty acids (32,38).…”

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“…GPR40 is highly expressed in the pancreas and central nervous system. On pancreatic beta cells, activation of GPR40 with free fatty acids by guest on April 29, 2019 http://www.jbc.org/ Downloaded from increases intracellular calcium and enhances glucose-stimulated insulin release (32,33,(39)(40)(41). Specific agonists and antagonists of GPR40 have been synthesized.…”

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GPR40 is a low-affinity epoxyeicosatrienoic acid receptor in vascular cells

Park

Herrnreiter

Pfister

et al. 2018

Journal of Biological Chemistry

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Endothelium-derived epoxyeicosatrienoic acids (EETs) have numerous vascular activities mediated by G protein-coupled receptors. Long-chain free fatty acids and EETs activate GPR40, prompting us to investigate the role of GPR40 in some vascular EET activities. 14,15-EET, 11,12-EET, arachidonic acid, and the GPR40 agonist GW9508 increase intracellular calcium concentrations in human GPR40-overexpressing HEK293 cells (EC 50 = 0.58 ± 0.08 µM, 0.91 ± 0.08 µM, 3.9 ± 0.06 µM and 19 ± 0.37 nM, respectively). EETs with cisand trans-epoxides had similar activities, whereas substitution of a thiirane sulfur for the epoxide oxygen decreased the activities. 8,9-EET, 5,6-EET, and the epoxide hydrolysis products 11,12-and 14,15-vicdihydroxyeicosatrienoic acids were less active than 11,12-EET. The GPR40 antagonist GW1100 and siRNA-mediated GPR40 silencing blocked the EET-and GW9508-induced calcium increases. EETs are weak GPR120 agonists. GPR40 expression was detected in human and bovine endothelial cells (ECs), smooth muscle cells, and arteries. 11,12-EET concentration-dependently relaxed preconstricted coronary arteries; however, these relaxations were not altered by GW1100. In human ECs, 11,12-EET increased MAP kinase-mediated ERK phosphorylation, phosphorylation and levels of connexin-43 (Cx43), and expression of cyclooxygenase-2 (COX-2), all of which were inhibited by GW1100 and the MAP kinase inhibitor U0126. Moreover, siRNA-mediated GPR40 silencing decreased 11,12-EETinduced ERK phosphorylation. These results indicated that GPR40 is a low-affinity EET receptor in vascular cells and arteries. We conclude that epoxidation of arachidonic acid to EETs enhances GPR40 agonist activity and that 11,12-EET stimulation of GPR40 increases Cx43 and COX-2 expression in ECs via ERK phosphorylation. INTRODUCTIONhttp://www.jbc.org/cgi

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GPR40 is a low-affinity epoxyeicosatrienoic acid receptor in vascular cells

Park

Herrnreiter

Pfister

et al. 2018

Journal of Biological Chemistry

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“…Plusieurs équipes de recherche, dont la nôtre, n'ont pas confirmé le lien entre GPR40 et les effets délétères des acides gras à long terme. De fait, la majorité des études récentes sont en accord avec le concept que l'hyperinsulinémie induite par les acides gras représente un mécanisme compensatoire face à l'insulinorésistance (voir revue dans [10]), et que cette réponse est compromise par l'inactivation fonctionnelle de GPR40 [15]. Cette notion est corroborée par les effets bénéfiques du traitement par des agonistes de GPR40 sur l'homéostasie glycémique chez les rongeurs [16][17][18][19] et, surtout, chez les patients diabétiques [20,21].…”

Section: Distribution Tissulaire Et Rôle Physiologique Des Récepteursunclassified

“…De nombreuses études utilisant des approches pharmacologiques ou génétiques (inhibition de l'expression de GPR40 par interférence à l'ARN dans les cellules insulinosécrétrices ou invalidation du gène dans des souris ; voir revue dans [10]) ont montré que GPR40 est responsable, au moins en partie, de l'effet potentialisateur des acides gras sur la sécrétion d'insuline en réponse au glucose. À l'inverse, la surexpression de GPR40 dans les cellules β pancréatiques prévient l'apparition de l'hyperglycémie chez des souris nourries avec une diète riche en lipides, et améliore l'insulinosécrétion et la tolérance au glucose chez des souris diabétiques [11].…”

Section: Gpr40unclassified

Les récepteurs membranaires des acides gras de la cellule β

Mancini

Poitout

2013

Med Sci (Paris)

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> L'homéostasie du glucose repose sur une régulation très fine de la sécrétion d'insuline par les cellules β pancréatiques. Celle-ci est principalement stimulée par le glucose, mais elle est aussi modulée par d'autres nutriments, notamment les acides gras à longue chaîne qui augmentent la sécrétion d'insuline induite par le glucose. La découverte de récepteurs couplés aux protéines G qui lient les acides gras et d'autres dérivés lipidiques et qui sont exprimés à la surface de différents types cellulaires, dont la cellule β, a ajouté une nouvelle dimension à notre compréhension du contrôle de l'homéostasie glucidique par les acides gras. Parmi ces récepteurs, le G protein-coupled receptor 40 (GPR40) et GPR119 ont suscité un grand intérêt comme cibles thérapeutiques potentielles pour augmenter la sécrétion d'insuline dans le diabète de type 2. De fait, les résultats prometteurs d'un agoniste de GPR40 dans un essai clinique de phase 2 ont apporté une preuve de concept à cette stratégie thérapeutique. Cependant, notre compréhension de la biologie et de la pharmacologie de ces récepteurs reste très incomplète. < hypothèses quant à leur rôle comme molécules de signalisation. Dans cette revue seront discutés le rôle de ces RCPG dans la régulation de la sécrétion d'insuline et de l'homéostasie glycémique, ainsi que leur utilisation possible pour le traitement du DT2. Distribution tissulaire et rôle physiologique des récepteurs membranaires des acides grasCinq RCPG activés par les acides gras ont été identifiés depuis le début des années 2000 : GPR40 (ou FFA1, free fatty acid receptor 1), GPR41 (FFA3), GPR43 (FFA2), GPR84 et GPR120 (FFA4) (Tableau I). GPR40 et GPR120 sont activés par les acides gras saturés et insaturés à chaîne moyenne et longue (C12-C22 ; incluant les acides palmitique, oléique, linoléique, eicosapentaénoïque [EPA], docosahexaénoïque [DHA], etc.) à des concentrations de l'ordre du micromolaire [3][4][5]. GPR41 et GPR43 ont pour ligands les acides gras à chaîne courte (acides propionique, acétique et butyrique) [6,7]. GPR84 est un récepteur pour les acides gras à chaîne moyenne (C9-C14 ; acides caprique, undécylique et laurique [8] vincent.poitout@umontreal.caLes acides gras, bien connus comme des substrats énergétiques majeurs, sont également des modulateurs de la signalisation cellulaire et des voies métaboliques dans différentes conditions physiopathologiques, dont le diabète de type 2 (DT2). En particulier, les acides gras à longue chaîne amplifient la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, et ils sont essentiels à la réponse sécrétoire à une charge en glucose après le jeûne [1]. L'effet potentialisateur des acides gras sur la sécrétion d'insuline en réponse au glucose a été longtemps attribué à leur métabolisme intracellulaire [2]. L'identification de récepteurs membranaires couplés aux protéines G 1 (RCPG) qui lient les acides gras a ouvert de nouvelles Cet article fait partie du numéro thématique « Diabète : approches thérapeutiques émergentes ». 1 Voir le numéro thématique de m/s d'octobre...

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New drugs for the treatment of diabetes mellitus

Bailey

2015

International Textbook of Diabetes Mellitus

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The fatty acid receptor FFA1/GPR40 a decade later: how much do we know?

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GPR40 is a low-affinity epoxyeicosatrienoic acid receptor in vascular cells

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Les récepteurs membranaires des acides gras de la cellule β

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