The personalized approach to neonatal diabetes therapy depending on the genetic defect

Abstract

ВВЕДЕНИЕТермин «неонатальный сахарный диабет» (НСД) в на-стоящее время включает группу гетерогенных по этиопа-тогенезу и клинической картине заболеваний, сопрово-ждающихся стойкой (более 2 нед) гипергликемией у детей первых 6 мес жизни [1,2]. В 50% случаев НСД является транзиторным (ТНСД) с развитием ремиссии в течение первых месяцев жизни па-циента, в остальных случаях отмечается перманентное те-чение НСД (ПНСД) [3].К наиболее частым причинам ПНСД относят функцио-нальные дефекты β-клеток в результате мутаций в генах KCNJ11, ABCC8 [4][5][6], а также преждевременный апоптоз β-клеток вследствие дефекта гена INS [7]. У 25% пациентов с мутациями в гене KCNJ11 [6,8], а также у некоторых пациентов с мутациями в гене АВСС8 [9] тече-ние НСД осложняется неврологической симптоматикой в виде эпилепсии, выраженной задержки психомоторного и речевого развития, мышечной гипотонии -DEND-синдром.Также описаны пациенты с промежуточным фенотипом -intermediate DEND (iDEND), характеризующимся умеренной задержкой моторного и речевого развития и отсутствием очагов эпилептической активности на электроэнцефало-грамме (ЭЭГ) [6].Лабильное течение СД у детей первых месяцев жизни, отсутствие четкой корреляции генотип-фенотип, высокая стоимость лечения, а также потенциальный риск развития тяжелых сосудистых осложнений уже к моменту дости-жения пациентом периода полового созревания требуют поиска принципиально новых подходов к диагностике и лечению данной патологии.В настоящей статье приведены результаты генетического обследования 70 пациентов с НСД, обобщен опыт использо-вания производных сульфонилмочевины (ПС) у пациентов с мутациями в генах KCNJ11 и АВCС8 за период с 2009 по 2016 гг. Показана корреляция между типом мутации, течением забо-левания и чувствительностью пациентов к ПС. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯПродемонстрировать принципы персонализирован-ной терапии НСД в зависимости от типа мутации в генах АТФ-зависимых К-каналов. Термин «неонатальный сахарный диабет» (НСД) объединяет группу гетерогенных по этиопатогенезу и клинической картине заболеваний, сопровождающихся стойкой (более 2 нед) гипергликемией у детей первых 6 мес жизни. Большин-ство случаев НСД связано с мутациями в генах АТФ-зависимых калиевых каналов, а также с мутациями в гене INS. Генетиче-ская диагностика НСД не только позволяет прогнозировать течение заболевания, но и является важнейшей основой для персонализированного подхода к терапии таких пациентов, что, в конечном итоге, определяет успешную компенсацию СД с уменьшением риска развития инвалидизирующих осложнений.В настоящей статье приведены результаты генетического обследования 70 пациентов с НСД, обобщен опыт использо-вания производных сульфонилмочевины (ПС) у пациентов с мутациями в генах KCNJ11 и АВCС8 за период с 2009 по 2016 гг. Показана корреляция между типом мутации, течением заболевания и чувствительностью пациентов к ПС. Neonatal diabetes mellitus (NDM) is defi ned as a heterogeneous group of genetic disorders with onset before 6 months of age. Mutations in KATP channel genes (KCNJ11, ABCC8) and the insulin gene (IN...

Neonatal carbohydrate metabolism disorders: a personalized approach to diagnostics and treatment

“…Однако даже в случае мутаций одноименных генов существует значительная гетерогенность заболевания у пациентов, определяющая различия в чувствительности к пероральной сахароснижающей терапии с наличием резистентных форм, что было описано при мутациях в гене KCNJ11. Высокая чувствительность к препаратам сульфонилмочевины характерна для мутаций, приводящих к замене аминокислотных остатков, участвующих в формировании АТФ-связывающего домена («binding site») и нарушению взаимодействия KIR6.2 субъединицы с АТФ («binding-mutation»), а низкая -для мутаций, расположенных в порообразующем регионе, в районе формирования «воротной петли» и в районе «скользящей спирали» («gating mutation») [15]. Соответственно для практической деятельности в плане выбора тактики лечения пациентов с неонатальным диабетом необходимо уточнение характера мутаций.…”