Patients with the heterozygous LMNA p.T10I mutation have distinct clinical features and significantly worse metabolic complications compared with other patients with APS as well as patients with Hutchinson-Gilford progeria syndrome. We propose that they be recognized as having generalized lipodystrophy-associated progeroid syndrome. Patients with generalized lipodystrophy-associated progeroid syndrome should undergo careful multisystem assessment at onset and yearly metabolic and cardiac evaluation, as hyperglycemia, hypertriglyceridemia, hepatic steatosis, and cardiomyopathy are the major contributors to morbidity and mortality.

Aims. To demonstrate the principles of personalized treatment of diabetes for example the most common MODY subtypes (1-3) identified by NGS Methods. We study 312 patients aged from 3 months to 25 years (162 boy/150 girls) with suspected MODY. A targeted next-generation sequencing approach (IonTorrent platform) was used for sequencing of monogenic form of diabetes mellitus candidate 28genes (13 MODY genes-candidates and other genes, associated with diabetes mellitus). Clinical and biochemicalphenotypes of the patients were compared with the type of mutations. Previously undescribed nonsynonymous mutations were considered as «probably pathogenic» with the minor allele frequency of <0.1% and «pathogenic» assessment in ANNOVAR database. Results. We selected group of patients with mutations in the most common genes-candidates (GCK; HNF1A; HNF4A):99GCK gene mutations detectedin the 129 probands (61,1%) and 77 relatives, in HNF1A – 20 mutations in the 19 probands(9,0%) and 14 relatives, in HNF4A – 8 mutations in 9the probands (4,3%) and 3 relatives. The current therapy wasmodificated account the genotype and have been evaluated its effectiveness. Conclusion. Molecular genetic confirmation of the monogenic nature of metabolic carbohydratedisorders is the basis of personalized therapy of diabetes.

One of the causes of diabetes in infants is the defect of the insulin gene (INS). Gene mutations can lead to proinsulin misfolding, an increased endoplasmic reticulum (ER) stress and possible beta-cell apoptosis. In humans, the mechanisms underlying beta-cell failure remain unclear. We generated induced pluripotent stem cells (iPSCs) from a patient diagnosed with neonatal diabetes mellitus carrying the INS mutation in the 2nd intron (c.188-31G>A) and engineered isogenic CRISPR/Cas9 mutation-corrected cell lines. Differentiation into beta-like cells demonstrated that mutation led to the emergence of an ectopic splice site within the INS and appearance of the abnormal RNA transcript. Isogenic iPSC lines differentiated into beta-like cells showed a clear difference in formation of organoids at pancreatic progenitor stage of differentiation. Moreover, MIN6 insulinoma cell line expressing mutated cDNA demonstrated significant decrease in proliferation capacity and activation of ER stress and unfolded protein response (UPR)-associated genes. These findings shed light on the mechanism underlying the pathogenesis of monogenic diabetes.

ВВЕДЕНИЕТермин «неонатальный сахарный диабет» (НСД) в на-стоящее время включает группу гетерогенных по этиопа-тогенезу и клинической картине заболеваний, сопрово-ждающихся стойкой (более 2 нед) гипергликемией у детей первых 6 мес жизни [1,2]. В 50% случаев НСД является транзиторным (ТНСД) с развитием ремиссии в течение первых месяцев жизни па-циента, в остальных случаях отмечается перманентное те-чение НСД (ПНСД) [3].К наиболее частым причинам ПНСД относят функцио-нальные дефекты β-клеток в результате мутаций в генах KCNJ11, ABCC8 [4][5][6], а также преждевременный апоптоз β-клеток вследствие дефекта гена INS [7]. У 25% пациентов с мутациями в гене KCNJ11 [6,8], а также у некоторых пациентов с мутациями в гене АВСС8 [9] тече-ние НСД осложняется неврологической симптоматикой в виде эпилепсии, выраженной задержки психомоторного и речевого развития, мышечной гипотонии -DEND-синдром.Также описаны пациенты с промежуточным фенотипом -intermediate DEND (iDEND), характеризующимся умеренной задержкой моторного и речевого развития и отсутствием очагов эпилептической активности на электроэнцефало-грамме (ЭЭГ) [6].Лабильное течение СД у детей первых месяцев жизни, отсутствие четкой корреляции генотип-фенотип, высокая стоимость лечения, а также потенциальный риск развития тяжелых сосудистых осложнений уже к моменту дости-жения пациентом периода полового созревания требуют поиска принципиально новых подходов к диагностике и лечению данной патологии.В настоящей статье приведены результаты генетического обследования 70 пациентов с НСД, обобщен опыт использо-вания производных сульфонилмочевины (ПС) у пациентов с мутациями в генах KCNJ11 и АВCС8 за период с 2009 по 2016 гг. Показана корреляция между типом мутации, течением забо-левания и чувствительностью пациентов к ПС. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯПродемонстрировать принципы персонализирован-ной терапии НСД в зависимости от типа мутации в генах АТФ-зависимых К-каналов. Термин «неонатальный сахарный диабет» (НСД) объединяет группу гетерогенных по этиопатогенезу и клинической картине заболеваний, сопровождающихся стойкой (более 2 нед) гипергликемией у детей первых 6 мес жизни. Большин-ство случаев НСД связано с мутациями в генах АТФ-зависимых калиевых каналов, а также с мутациями в гене INS. Генетиче-ская диагностика НСД не только позволяет прогнозировать течение заболевания, но и является важнейшей основой для персонализированного подхода к терапии таких пациентов, что, в конечном итоге, определяет успешную компенсацию СД с уменьшением риска развития инвалидизирующих осложнений.В настоящей статье приведены результаты генетического обследования 70 пациентов с НСД, обобщен опыт использо-вания производных сульфонилмочевины (ПС) у пациентов с мутациями в генах KCNJ11 и АВCС8 за период с 2009 по 2016 гг. Показана корреляция между типом мутации, течением заболевания и чувствительностью пациентов к ПС. Neonatal diabetes mellitus (NDM) is defi ned as a heterogeneous group of genetic disorders with onset before 6 months of age. Mutations in KATP channel genes (KCNJ11, ABCC8) and the insulin gene (IN...

2 ГБУЗ «Детская городская клиническая больница № 9 им. Г.Н. Сперанского» Департамента здравоохранения Москвы, Москва, Россия; 3 ФГБОУ ВО« Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия Витамин D и его метаболиты играют ключевую роль в поддержании гомеостаза кальция в организме. Нарушение инактива-ции активного метаболита витамина D 3 -1,25-дигидроксивитамина D 3 -в результате мутаций в гене CYP24A1 приводит к развитию клинически значимой гиперкальциемии, гиперкальциурии, вторичному гипопаратиреозу, формированию не-фрокальциноза и мочекаменной болезни (МКБ). Это состояние получило название «идиопатическая инфантильная гипер-кальциемия». Тяжесть заболевания варьирует от бессимптомной гиперкальциемии и гиперкальциурии до тяжелых случаев с летальным исходом в раннем возрасте. Ведение пациентов включает назначение диеты с низким содержанием кальция в пище, регидратации, диуретиков, ограничение инсоляции, а также исключение препаратов, содержащих витамин D. В тяжелых случаях решается вопрос о назначении глюкокортикоидов, кетоконазола, бифосфонатов, проведении гемоди-ализа. Ранняя диагностика заболевания позволяет разработать индивидуальный план ведения таких пациентов, предотвратить формирование почечной патологии, проводить медико-генетическое консультирование семьи. В статье приведено описание первой в РФ группы пациентов (2 взрослых, 3 детей) с генетически подтвержденным де-фектом 24-гидроксилазы; изложены основные клинико-лабораторные характеристики, принципы диагностики и основы ведения пациентов с данной патологией. Vitamin D and its metabolites play a crucial role in regulation of calcium homeostasis in the body. Disturbance of inactivation of the active metabolite of vitamin D 3 , 1,25-dihydroxyvitamin D 3 , due to mutations in the CYP24A1 gene results in development of clinically significant hypercalcemia, hypercalciuria, secondary hypothyroidism, formation of neuphrocalcinosis and kidney stone disease (KSD). This condition has become known as idiopathic hypercalcemia of infancy. Its severity varies from asymptomatic hypercalcemia and hypercalciuria to severe diseases resulting in fatal outcome at an early age. Patient management involves prescribing a low-calcium diet, fluid resuscitation, diuretics, limiting exposure to sunlight, and withdrawing medications containing vitamin D. In severe cases, the question about prescribing glucocorticoids, ketoconazole, bisphosphonates and performing hemodialysis is solved. Early diagnosis allows physicians to develop the customized plan for managing these patients, prevent the development of renal pathology, and offer genetic consultations for the patient's family. A group of patients (2 adults and 3 children) having a defect in 24-hydroxylase genetically confirmed in Russia for the first time is reported in this study. The main clinical and laboratory indices, diagnostic principles, and the foundations of managing patients with this pathology are reported.