The role played by alternative splicing in antigenic variability in human endo-parasites

Abstract

Endo-parasites that affect humans include Plasmodium, the causative agent of malaria, which remains one of the leading causes of death in human beings. Despite decades of research, vaccines to this and other endo-parasites remain elusive. This is in part due to the hyper-variability of the parasites surface proteins. Generally these surface proteins are encoded by a large family of genes, with only one being dominantly expressed at certain life stages. Another layer of complexity can be introduced through the alternative splicing of these surface proteins. The resulting isoforms may differ from each other with regard to cell localisation, substrate affinities and functions. They may even differ in structure to the extent that they are no longer recognised by the host’s immune system. In many cases this leads to changes in the N terminus of these proteins. The geographical localisation of endo-parasitic infections around the tropics and the highest incidences of HIV-1 infection in the same areas, adds a further layer of complexity as parasitic infections affect the host immune system resulting in higher HIV infection rates, faster disease progression, and an increase in the severity of infections and complications in HIV diagnosis. This review discusses some examples of parasite surface proteins that are alternatively spliced in trypanosomes, Plasmodium and the parasitic worm Schistosoma as well as what role alternate splicing may play in the interaction between HIV and these endo-parasites.

Transcript maturation in apicomplexan parasites

“…Abundant AS transcripts in Plasmodium spp. create functional isoforms of surface proteins (for review see [39]), stage-specific proteins [40] and proteins involved in intra erythrocytic development cycle [14, 18]. In Toxoplasma , mRNA products have been detected for genes that play essential roles in host cell invasion, metabolism, cytoskeleton, regulation of cell division and development [12, 41–46].…”

Sensing parasites: Proteomic and advanced bio-detection alternatives

“…The study of the surfome in parasites is revealing novel molecular targets for specific diagnosis. Many of these molecules are represented by glycoproteins located at the extracellular region attached to the plasma membrane, although antigenic variability at this level makes the selection of molecules cumbersome [17,18]. This highlights the importance of comparative surfome analysis to increase the chance to find specific targets in parasites, leading to differential surface markers useful to avoid potential misdiagnosis like for example of Chagas' disease [17].…”

Caracterização bioquímica e biofísica de proteínas específicas envolvidas no SL <i>trans-splicing</i> de <i>Trypanosoma brucei</i>

“…Há evidências de que há o aumento do número de eventos de splicing anômalo em células cancerosas, onde fatores de splicing têm sua expressão diminuída comparando-se com células normais. Como exemplo, alterações em fatores de splicing que atuam na associação do spliceossomo nos sítios de reconhecimento no pré-mRNA, como SF3b155 associado à partícula Apesar do controle da transcrição do RNA em parasitas ainda não ser bem compreendido, o genoma de muitos parasitas de humanos, animais e plantas já foi sequenciado e o número crescente de estudos acerca da maquinaria de SL trans-splicing tem levado a uma melhor descrição da regulação gênica nestes organismos eucariotos 139. Além de tripanossomatídeos, esse mecanismo pós-transcricional também é encontrado em parasitas nematodos 155 e trematodos156 , mas não foi observado nos seus hospedeiros vertebrados ou artrópodes 157 e, portanto, pode ser considerado como um processo parasita-específico.…”

“…Entre as consequências deste mecanismo, estão incluídos: (1) inibição da tradução devido à perda do códon iniciador AUG, (2) inclusão ou exclusão de sequências de sinalização, podendo levar à diferente localização subcelular da proteína expressa, (3) inclusão ou exclusão de elementos de regulação, podendo alterar a estabilidade do mRNA produzido, e (4) uso de uma fase aberta de leitura alternativa 43,138. Diferentes padrões de splicing são observados nas diferentes formas durante seu ciclo de vida e o mecanismo é importante para o desenvolvimento do parasita [138][139]. Notadamente, o mecanismo de evasão imune de tripanossomatídeos é dependente da expressão de VSGs, que correspondem de 7 a 11% dos transcritos que sofrem SL trans-splicing nas formas sanguíneas de T. brucei [138][139].…”

“…Diferentes padrões de splicing são observados nas diferentes formas durante seu ciclo de vida e o mecanismo é importante para o desenvolvimento do parasita [138][139]. Notadamente, o mecanismo de evasão imune de tripanossomatídeos é dependente da expressão de VSGs, que correspondem de 7 a 11% dos transcritos que sofrem SL trans-splicing nas formas sanguíneas de T. brucei [138][139]. Outro nível de regulação é encontrado em muitas plantas, fungos e animais, que contêm um segundo tipo de spliceossomo, conhecido como spliceossomo menor ou spliceossomo dependente de U12 140.…”