The signaling and selectivity of α‐adrenoceptor agonists for the human α2A, α2B and α2C‐adrenoceptors and comparison with human α1 and β‐adrenoceptors

Abstract

α2‐adrenoceptors, (α2A, α2B and α2C‐subtypes), are Gi‐coupled receptors. Central activation of brain α2A and α2C‐adrenoceptors is the main site for α2‐agonist mediated clinical responses in hypertension, ADHD, muscle spasm and ITU management of sedation, reduction in opiate requirements, nausea and delirium. However, despite having the same Gi‐potency in functional assays, some α2‐agonists also stimulate Gs‐responses whilst others do not. This was investigated. Agonist responses to 49 different α‐agonists were studied (CRE‐gene transcription, cAMP, ERK1/2‐phosphorylation and binding affinity) in CHO cells stably expressing the human α2A, α2B or α2C‐adrenoceptor, enabling ligand intrinsic efficacy to be determined (binding K D /Gi‐IC 50 ). Ligands with high intrinsic efficacy (e.g., brimonidine and moxonidine at α2A) stimulated biphasic (Gi‐Gs) concentration responses, however for ligands with low intrinsic efficacy (e.g., naphazoline), responses were monophasic (Gi‐only). ERK1/2‐phosphorylation responses appeared to be Gi‐mediated. For Gs‐mediated responses to be observed, both a system with high receptor reserve and high agonist intrinsic efficacy were required. From the Gi‐mediated efficacy ratio, the degree of Gs‐coupling could be predicted. The clinical relevance and precise receptor conformational changes that occur, given the structural diversity of compounds with high intrinsic efficacy, remains to be determined. Comparison with α1 and β1/β2‐adrenoceptors demonstrated subclass affinity selectivity for some compounds (e.g., α2:dexmedetomidine, α1:A61603) whilst e.g., oxymetazoline had high affinity for both α2A and α1A‐subtypes, compared to all others. Some compounds had subclass selectivity due to selective intrinsic efficacy (e.g., α2:brimonidine, α1:methoxamine/etilefrine). A detailed knowledge of these agonist characteristics is vital for improving computer‐based deep‐learning and drug design.

Off-label dexmedetomidine use in palliative patients

“…Nową grupą leków pomocną w zmniejszeniu pobudzenia i kontrolowanym uspokojeniu pacjenta, a także mającą zastosowanie w płytkiej proceduralnej sedacji pacjentów w schyłkowych chorobach zagrażających życiu, są leki działające na receptory adrenergiczne w OUN. Już dawno zauważono, że pobudzenie presynaptycznych receptorów α-2 w OUN powoduje zmniejszenie uwalniania mediatorów, w tym noradrenaliny, a to powoduje uspokojenie pacjenta oraz działa przeciwwymiotnie i analgetycznie [17,18].…”

“…Istnieją co najmniej trzy podtypy receptora adrenergicznego α-2, z których każdy pełni inne funkcje fizjologiczne. U ludzi zlokalizowano izoreceptory (α-2A, α-2B, α-2C) [17]. Izoreceptory α-2 rozmieszczone są w wielu miejscach anatomicznych i każdy z nich odpowiedzialny jest za inne następstwa fizjologiczne.…”

“…Zwiększenie dawki może powodować skurcz naczyń, co skutkuje zwiększeniem oporu naczyniowego i również dalszym zwolnieniem rytmu serca. Wykazano również, że deksmedetomidyna działa moczopędnie, a także zmniejsza dreszcze [17]. Aktywując receptory α-2 adrenergiczne w innych lokalizacjach, powoduje zmniejszone wydzielanie śliny, zmniejsza perystaltykę jelit, powoduje skurcz naczyń i mięśni gładkich, hamuje wydzielanie reniny, zwiększa filtrację kłębuszkową.…”

“…Deksmedetomindynę wykorzystuje się głównie w sedacji proceduralnej. Sedacja proceduralna jest techniką medyczną, służącą do uspokojenia pacjentów w trakcie intensywnych zabiegów pielęgnacyjnych oraz bolesnych zabiegów lekarskich [17,18]. Stosuje się ją również w celu ograniczenia niekorzystnych reakcji i objawów podczas majaczenia hiperaktywnego.…”

“…Metabolizm odbywa się na zasadzie glukuronizacji oraz poprzez szlaki cytochromów P450, głównie CYP2A6, ale także CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1. Około 90% podanej dawki leku jest wydalane w postaci metabolitów w moczu i 10% w kale [17,23,24].…”