The Three Bacterial Lines of Defense against Antimicrobial Agents

Abstract

Antimicrobial agents target a range of extra- and/or intracellular loci from cytoplasmic wall to membrane, intracellular enzymes and genetic materials. Meanwhile, many resistance mechanisms employed by bacteria to counter antimicrobial agents have been found and reported in the past decades. Based on their spatially distinct sites of action and distribution of location, antimicrobial resistance mechanisms of bacteria were categorized into three groups, coined the three lines of bacterial defense in this review. The first line of defense is biofilms, which can be formed by most bacteria to overcome the action of antimicrobial agents. In addition, some other bacteria employ the second line of defense, the cell wall, cell membrane, and encased efflux pumps. When antimicrobial agents permeate the first two lines of defense and finally reach the cytoplasm, many bacteria will make use of the third line of defense, including alterations of intracellular materials and gene regulation to protect themselves from harm by bactericides. The presented three lines of defense theory will help us to understand the bacterial resistance mechanisms against antimicrobial agents and design efficient strategies to overcome these resistances.

Implicancias Estructurales y Fisiológicas de la Célula Bacteriana en los Mecanismos de Resistencia Antibiótica

“…Según la fuente de energía y sus usos, se consideran dos grandes grupos de sistemas de expulsión (Zhou et al), el primero utiliza la energía del ATP y expulsión por hidrólisis, el cual incluye a la super familia ABC (ATP Binding Casette); el otro grupo utiliza la fuerza móvil de protones y por consiguiente transporte secundarios o antiporte protón/droga, la energía del potencial electroquímico de la membrana potencia el flujo de salida de sustancia tóxicas (Li et al, 2015a;Zhou et al). En este segundo grupo se incluyen cinco familias: i) familia de expulsión de múltiples antimicrobianos (MATE, Multimicrobiane Toxical Extrusion), ii) super familia facilitadora principal (MFS, Major Facilitator Super Family), iii) la familia división celular nodulación resistente (RND, Resistance Nodulations Cell Division), iv) la pequeña familia de resistencia a múltiples fármacos (SMR, Small Multidrug Resistance) y v) familia transporte multidroga endosomal (MET, Multidrug Endosomal Transporter), (Li & Nikaido, 2009;Tegos et al;Li et al, 2015a;Zhou et al). Todos estos sistemas se encuentran presentes en bacterias Gram positivo y Gram negativo, excepto los RND exclusivos de Gram negativo (Li et al, 2015a;Zhou et al;Masi et al, 2017).…”

“…En este segundo grupo se incluyen cinco familias: i) familia de expulsión de múltiples antimicrobianos (MATE, Multimicrobiane Toxical Extrusion), ii) super familia facilitadora principal (MFS, Major Facilitator Super Family), iii) la familia división celular nodulación resistente (RND, Resistance Nodulations Cell Division), iv) la pequeña familia de resistencia a múltiples fármacos (SMR, Small Multidrug Resistance) y v) familia transporte multidroga endosomal (MET, Multidrug Endosomal Transporter), (Li & Nikaido, 2009;Tegos et al;Li et al, 2015a;Zhou et al). Todos estos sistemas se encuentran presentes en bacterias Gram positivo y Gram negativo, excepto los RND exclusivos de Gram negativo (Li et al, 2015a;Zhou et al;Masi et al, 2017). El sistema de flujo de transporte RND, está conformado por una estructura triple que incluye la proteína transportadora ubicada en la parte más interna de la membrana citoplasmática, la proteína de fusión, presente en el espacio periplasmático y la porina de membrana externa (Li et al, 2015a).…”

“…Este sistema reúne el transportador AcrB en el interior de la membrana, un canal de proteína en la membrana externa Tol C y un adaptador periplasmático, la proteína AcrA, distribuidos en proporción 3:6:3 (AcrA:AcrB:TolC). Cuando se activa el sistema de AcrAB/TolC, primero la proteína enlazadora se pliega sobre sí misma dando lugar a un estrecho contacto de las proteínas AcrB y TolC, entonces, una trayectoria de salida es proporcionada desde el interior hacia el exterior de la célula de modo que los agentes antimicrobianos puedan ser expulsados a través de este canal (Li & Nikaido, 2009;Zhou et al). Este sistema aun cuando permite la eliminación de múltiples sustancias no transporta aminoglucósidos ni algunos β-lactámicos más hidrófobos, los cuales son transportados por el sistema AcrAD-Tol C. Otras bacterias como Pseudomonas aeruginosa utilizan otras bombas de salida, tal como Mex AB-OprM (Masi et al).…”

“…Diversas clases de antibióticos actúan inhibiendo la síntesis de proteínas, sin embargo, las bacterias han desarrollado mecanismos de evasión de la acción de los antibióticos por medio de proteínas de protección ribosomal (RPPs, Ribosomal Protection Protein), (Dönhöfer et al, 2012;Zhou et al;Sharkey et al, 2016). En los sistemas de protección ribosomal, los del tipo ABC-F que incluyen a lsa(A), msr(A), optr(A) y vga(A) protegen a los ribosomas desplazando a los antibióticos por sistemas conjuntos con bombas de expulsión (Sharkey et al, 2016).…”

“…Las bacterias han adoptado diversos mecanismos de evasión a la acción de los antibióticos, ya sea impidiendo el acceso de ellos a los sitios blanco por reducción de permeabilidad de membranas, incrementando la expresión de bombas de expulsión, degradación e inactivación enzimática o modificación de drogas, y/o cambios de sitios objetivos de antibióticos (Lebeaux et al;Zhou et al, 2015). Si estos mecanismos de defensa a antimicrobianos son insuficientes, muchas bacterias pueden utilizar otros medios de defensa que incluyen alteración intracelular y regulación de genes (Zhou et al).…”