The Thromboxane Receptor Antagonist S18886 Attenuates Renal Oxidant Stress and Proteinuria in Diabetic Apolipoprotein E-Deficient Mice

Abstract

Arachidonic acid metabolites, some of which may activate thromboxane A 2 receptors (TPr) and contribute to the development of diabetes complications, including nephropathy, are elevated in diabetes. This study determined the effect of blocking TPr with S18886 or inhibiting cyclooxygenase with aspirin on oxidative stress and the early stages of nephropathy in streptozotocin-induced diabetic apolipoprotein E ؊/؊ mice. Diabetic mice were treated with S18886 (5 mg ⅐ kg ؊1 ⅐ day ؊1 ) or aspirin (30 mg ⅐ kg ؊1 ⅐ day ؊1 ) for 6 weeks. Neither S18886 nor aspirin affected hyperglycemia or hypercholesterolemia. There was intense immunohistochemical staining for nitrotyrosine in diabetic mouse kidney. In addition, a decrease in manganese superoxide dismutase (MnSOD) activity was associated with an increase in MnSOD tyrosine-34 nitration. Tyrosine nitration was significantly reduced by S18886 but not by aspirin. Staining for the NADPH oxidase subunit p47phox , inducible nitric oxide synthase, and 12-lipoxygenase was increased in diabetic mouse kidney, as were urine levels of 12-hydroxyeicosatetraenoic acid and 8-iso-prostaglandin F 2␣ . S18886 attenuated all of these markers of oxidant stress and inflammation. Furthermore, S18886 significantly attenuated microalbuminuria in diabetic mice and ameliorated histological evidence of diabetic nephropathy, including transforming growth factor-␤ and extracellular matrix expression. Thus, in contrast to inhibiting cyclooxygenase, blockade of TPr may have therapeutic potential in diabetic nephropathy, in part by attenuating oxidative stress. Diabetes 55:110 -119, 2006

Thromboxane A2 Receptor Activates a Rho-associated Kinase/LKB1/PTEN Pathway to Attenuate Endothelium Insulin Signaling

“…These data may have important implications in clinical settings. TP activation is thought to contribute to the development of diabetic (types 1 and 2) complications (14,45,46), and diabetic mice have elevated PTEN levels (32,47). In a diabetic state, increased PTEN levels impair insulin signaling, acting to hamper EC responses to insulin, inhibit NO release, and increase the risk of smooth muscle cell hypertrophy and neointima formation.…”

Mechanisms by which diabetes increases cardiovascular disease

“…S18886 (terubtroban) has been demonstrated to improve endothelial function in patients with coronary artery disease [64] and is currently compared with other antithombotic agents in a clinical trial (Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischemic origin with teRutroban in patients with a history oF ischaemic strOke or tRansient ischemic attack PERFORM). In addition, a recent study showed a role of S18886 to reduce oxidative stress and expression of 12/15-LO [65].…”

Terutroban et récepteurs TP endothéliaux dans l’athérogenèse

“…* Surface de lésions plus importante chez la souris ApoE-KO diabétique que chez la souris ApoE-KO normoglycémi-que (p < 0,05). ** Surface de lésions moins importante chez la souris ApoE-KO diabétique traitée avec le S18886 que chez la souris ApoE-KO diabétique non traitée (p < 0,05) (d'après [37]). ET PARTENARIAT RECHERCHE paramètres métaboliques (Figure 6) [31].…”

“…Les récepteurs TP endothéliaux, contrairement aux récepteurs TP des plaquettes ou des cellules musculaires lisses, n'ont pas encore été étudiés en détail et leurs mécanismes doivent être éclaircis. Une première étude de Cohen et de ses collaborateurs indique que l'activation des récepteurs TP endothéliaux est impliquée dans les phénomènes d'oxydation présents dans la néphropathie diabé-tique [37]. Il semble évident que les antagonistes des récep-teurs TP, en inhibant les récepteurs TP endothéliaux, possèdent des propriétés anti-athéromateuses puissantes, comme l'a montré la recherche menée avec le terutroban.…”

“…En raison de sa capacité à inhiber ces récepteurs TP, le terutroban exerce donc un effet bénéfique protecteur en bloquant la genèse et la progression des lésions athéromateuses [41]. Les isoprostanes, métabolites de l'acide arachidonique résultant du stress oxydatif, pourraient intervenir dans l'activation des récepteurs TP sans intervention directe du TXA 2 [25,31,37] ; ainsi, le lien entre les récepteurs TP, le stress oxydatif et l'athérosclérose semble évident [37]. On notera que le terutroban inhibe complètement l'action des isoprostanes, tandis que l'aspirine n'inhibe ni leur production, ni leur action.…”