Total Synthesis of the Depsipeptide FR-901375

Abstract

The first total synthesis of FR-901375, a novel bicyclic depsipeptide isolated from the fermentation broth of Pseudomonas chloroaphis No. 2522, has been achieved. The synthetic approach involves 13 reaction steps and is achieved in 12% overall yield. The key points in the successful synthetic strategy are a concise asymmetric synthesis of the key building block (3R,4E)-3-hydroxy-7-mercapto-4-heptenoic acid, a mild Mitsunobu macrolactonization step, and an I(2)-mediated deprotection with concomitant disulfide-bridge formation.

Functionalisation of Macroheterocycles with Preserving and Changing Their Sizes

“…Thus, the development of the bicyclic structure in synthesis of antitumor agents of spiruchostatin A (119) [74,75] and FK228 depsipeptide (FR901228) (120) [76][77][78][79][80][81][82] was carried out by consecutive macrocyclization reactions of hydroxy acids (121) or (122) by the Shiina's method or under Mitsunobu conditions, correspondingly, followed by the formation of the disulphide fragment in oxidation with iodine (Scheme 28).…”

Synthesis of Macrocyclic Lactams and Lactones Containing Sulfur and Nitrogen

“…Последняя, в [17] ; b) LDA, MeCO [13] вовлечен в реакцию альдольной конденсации с этилацетатом. В результате получена смесь диастереомерных гидроксиэфиров 25 и 26, которую через окисление и стереоспецифическое восстановление превратили в необходимый диастереоизомер 26, а полученная из него кислота 27 конденсирована с производным цистеина 28 (Схема 6).…”

“…Ретросинтетический анализ молекулы про-тивоопухолевого бициклического депсипептида FK228 (20) показал возможность её получения ре-акцией макролактонизации ациклического пред-шественника 35, который образован при сочета-нии тетрапептида 36 и тиокислоты 37, с последую-щим формированием дисульфидного мостика [17] (Схема 9).…”

“…Тетрапептид 36 синтезирован из производных L-аминокислот (валина, треонина и цистеина) стан-дартным образом при катализе гексафторфосфатом (бензотриазол-1-илокси)трис(диметиламино)фосфония (BOP-реагентом) [17][18][19] (Схема 10). В литературе предложено насколько подходов к синтезу тиокислоты 37, [17,20,21] один из которых [22] бази-ровался на стереоселективных трансформациях аце- …”

“…В литературе предложено насколько подходов к синтезу тиокислоты 37, [17,20,21] один из которых [22] бази-ровался на стереоселективных трансформациях аце- …”