Toxic effects of a chlorothiazide-diazoxide combination on adipose tissue and kidneys of intact rats

Abstract

Summary. In order to explore effects of ehlorothiazide (CTZ) and diazoxide (DZX) on rat adipose tissue, as being possibly related to previously reported hyperglyeaemia in man, intact rats fed ad lib were given dailyilinjections of CTZ (200 mg/kg), DZX (50 mg/kg), or both for 14 days. They were then killed and their fat pads were incubated in buffer with and without insulin (250 ~ lmits/ml). DZX (but not CTZ) and the combination significantly decreased baseline glucose oxidation and incorporation into lipids; response to insulin was significantly impaired by either drug alone and especially by the CTZ-DZX combination. An unexpected effecg of the drug combination was severe renal disease with azotaemia and death as early as the fourth day. Histologically, the primary change seemed to be epithelial hyperplasia in the collecting tubules suggestive of the effect of potassium depletion. This in turn produced tubular obstruction with proximal dilatation and focal, acute, interstitial inflammation in both cortex and medulla. E ff ets toxiques d'une association ch[orothiazide-diazoxide sur le tissu adipeux et les reins de rats intaets_Rdsumg. Afin d'explorer les effets du chlorothiazide (CTZ) et du diazoxide (DZX) sur le tissu adipeux du rat, comme 6rant en relation possible avec l'hyperglyc6mie prdc6demment constatde chez l'homme, on a administr6 des rats intacts, nourris ad libitum, des injections quotidiennes de CTZ (200 mg/kg), de DZX (50 mg/kg) ou des deux ~ la lois pendant 14 jours. Ils 6taient alors tuds et leur tissu adipeux trait ineub@ dans un tampon avec et sans insuline (250 9 unit6s/ml). DZX (reals non CTZ) ainsi que l'association des deux substances diminuaient significativement l'oxydation basale du glucose et l'incorporation dans les lipides; la r6ponse ~ l'insuline 6tait diminu6e significativement par l'une ou l'autre drogue seule, et sp6cialement par l'association CTZ-DZX. L'association des deux drogues provoqua un effet inattendu, savoir tree atteinte r6nale sdv@re avec azotgmie et mort d~s le quatri@me jour. Histologiquement la modification primaire semble 6tre une hyperplasie dpith61iale dans les tubules collecteurs, sugg6rant l'effet d'une ddpl6tion de potassium. Ceci provoqua ~ son tour une obstruction tubulaire avec dilatation proximale et inflammation interstitielle focale aigu6 dans le cortex et la moelle.