Transient Congenital Hypothyroidism Caused by Biallelic Mutations of the Dual Oxidase 2 Gene in Japanese Patients Detected by a Neonatal Screening Program

Abstract

All eight patients had biallelic mutations in the DUOX2 gene. We find that loss of DUOX2 activity results in transient congenital hypothyroidism and that transient congenital hypothyroidism caused by DUOX2 mutations is inherited as an autosomal recessive trait.

Hipotiroidismo congénito transitorio por defectos bialélicos del gen DUOX2. Dos casos clínicos

“…1,4 Sin embargo, más de la mitad de los casos de HC transitorio son caracterizados como idiopáticos sin evidenciarse un factor responsable de la alteración.…”

“…7 Este grupo de pacientes se presenta con glándula eutópica o, incluso, bocio neonatal. 4,5,8 Generalmente, la inactivación bialélica de los genes codificadores del NIS (sodium iodide symporter, transportador de iodo), de tiroperoxidasa o tiroglobulina son causa de HC permanente, pero se han descrito casos en los que se han encontrado defectos heterocigotas con el mismo fenotipo clínico. En ellos, se plantea la necesidad de completar el estudio molecular de los genes responsables de la síntesis tiroidea y no se descarta la posibilidad de afectación concomitante de genes distintos.…”

“…5 Con relación al sistema de generación de H 2 O 2 , la suposición inicial de que las mutaciones bialélicas de DUOX2 causaban HC permanente y las monoalélicas provocaban cuadros transitorios ha sido refutada por el hallazgo de mutaciones bialélicas de DUOX2 asociadas a HC transitorio y la observación de Jin y col., de dos pacientes con mutaciones monoalélicas de DUOX2 e hipotiroidismo permanente. 1,4,5 Confirmando la heterogeneidad clínica del cuadro, Ohye y col., en 2008, describieron un paciente homocigota para una mutación con pérdida de sentido de DUOX2 con hipotiroidismo grave y bocio de aparición en la adultez. 4,9 Nuestros hallazgos confirman que la magnitud del defecto no está relacionada con el número de alelos afectados, dado que nuestros pacientes Detección de los exones con migración aberrante del gen DUOX2 por polimorfismo de la conformación de cadenas sencillas (SSCP) y descripción de las mutaciones halladas en los miembros de la familia.…”

“…Entre estos, los más frecuentes son aquellos involucrados en la organificación del iodo. 3,4 L a s o x i d a s a s d u a l e s ( D U O X 1 y 2 ) , componentes del sistema tiroideo generador de agua oxigenada (H 2 O 2 ), constituyen un paso crítico en la síntesis hormonal. El H 2 O 2 es utilizado por la tiroperoxidasa en la oxidación del iodo y su incorporación a la proteína específica tiroidea tiroglobulina.…”

Homozygous <i>DUOXA2</i> mutation (p.Tyr138^*) in a girl with congenital hypothyroidism and her apparently unaffected brother: Case report and review of the literature

“…A vector encoding the p.Tyr138* mutation was created with the also evidenced by the facts that both biallelic DUOX2 mutations [4] and biallelic DUOXA2 mutations [5] cause congenital hypothyroidism (CH) in humans, while neither DUOX1 mutations nor DUOXA1 mutations have been identified so far. Nonetheless, DUOX1 (and possibly DUOXA1) could have a minor role in H 2 O 2 production in the thyroid, because CH in biallelic DUOX2 mutation carriers is often transient [6], and those mutation carriers produce thyroid hormones presumably via DUOX1 in the post-infantile period [7]. As for DUOXA2 mutation carriers, only four unrelated CH patients have been reported [5,[8][9][10], and thus the phenotypic spectrum remains to be established.…”