Traumatic Brain Injury-Induced Changes in Gene Expression and Functional Activity of Mitochondrial Cytochrome C Oxidase

Abstract

Traumatic brain injury (TBI) is documented to have detrimental effects on CNS metabolism, including alterations in glucose utilization and the depression of mitochondrial oxidative phosphorylation. Studies on mitochondrial metabolism have also provided evidence for reduced activity of the cytochrome oxidase complex of the electron transport chain (complex IV) after TBI and an immediate (lhr) reduction in mitochondrial state 3 respiratory rate, which can persist for up to 14 days postinjury. Using differential display methods to screen for differences in gene expression, we have found that cytochrome c oxidase II (COII), a mitochondrial encoded subunit of complex IV, is upregulated following TBI. Since COII carries a binding site for cytochrome c in the respiratory chain, and since it is required for the passage of chain electrons to molecular oxygen, driving the production of ATP, we hypothesized that metabolic dysfunction resulting from TBI alters COII gene expression directly, perhaps influencing the synaptic plasticity that occurs during postinjury recovery processes. To test this hypothesis, we documented COII mRNA expression and complex IV (cytochrome c oxidase) functional activity at 7 days postinjury, focusing on the long-term postinjury period most closely associated with synaptic reorganization. Both central fluid percussion TBI and combined TBI and bilateral entorhinal cortical lesion were examined. At 7 days survival, differential display, RT-PCR, and Northern blot analysis of hippocampal RNA from both TBI and combined insult models showed a significant induction of COII mRNA. This long-term elevation in COII gene expression was supported by increases in COII immunobinding. By contrast, cytochrome oxidase histochemical activity within tissue sections from injured brains suggested a reduction of complex IV activity within the TBI cases, but not within animals subjected to the combined insult. These differences in cytochrome c oxidase activity were supported by in vitro assay of complex IV using cerebral cortical and hippocampal tissues. Our present results support the hypothesis that COII is selectively vulnerable to TBI and that COII differences may indicate the degree of metabolic dysfunction induced by different pathologies. Taken together, such data will better define the role of metabolic function in long-term recovery after TBI.

Essential Roles of Neutral Ceramidase and Sphingosine in Mitochondrial Dysfunction Due to Traumatic Brain Injury

“…However, the effects of TBI on mitochondrial function at later stages of secondary brain damage remain unclear. Although a few studies have provided evidence for reduced respiratory chain activity at 7 days post-TBI, which can persist for up to 14 days postinjury (6,7), there is a gap in our knowledge as to what biochemical mechanisms underlie chronic brain dysfunction after TBI. Likewise, an impairment of the mitochondrial respiratory chain enzyme COX has been implicated in secondary brain damage following TBI, but the mechanisms remain unresolved (8).…”

Γενετική Μελέτη Συσχέτισης Πολυμορφισμών Σε Γονίδια Ιντερλευκινών Σε Ασθενείς Με Κρανιοεγκεφαλική Κάκωση

“…Είναι γνωστό ότι η κλίμακα Γλασκόβης εισόδου σχετίζεται με την πρόγνωση. Μελέτες έχουν δείξει ότι το 80% των ασθενών πιθανόν να καταλήξει ή να παραμείνει σε φυτική κατάσταση όταν η κλίμακα Γλασκόβης είναι 3 με 4, ποσοστό το οποίο πέφτει στο 54% όταν η GCS είναι 5 με 7, και στο 27% όταν η Γλασκόβη εισόδου είναι 8 με 10 και τελικά στο 6% σε ασθενείς με καλή κλίμακα Γλασκόβης (11)(12)(13)(14)(15).…”

“…Η μείωση της συγκέντρωσης του συ-στατικού αυτού σχετίζεται με τη σοβαρότητα της κάκωσης και πιθανό να αποτελεί δείκτη της δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων [13,14]. Μια μελέτη σε πειραματικά μοντέλα που υπέστησαν ΚΕΚ, έδειξε ότι η δυσλειτουργία αυτή πιθανό να προκαλείται από αλλαγές στη δραστηριότητα της οξειδάσης II του κυτοχρώματος c (cytochrome c oxidase II) [15]. Επίσης, η μεταβολική δυσλειτουργία μπορεί να οφείλεται και στην ευαισθησία του τραυματισμένου εγκεφάλου σε σχετικά μικρές αλλαγές στη διαθεσιμό-τητα του οξυγόνου.…”

“…Μικρές συγκεντρώσεις IL-1β έχουν βρεθεί στα λυσοσώματα [340] και στους μικροσωληνίσκους [327], που πιθανόν παίζουν σημαντικό ρόλο στην έκκριση του ώριμου μορίου της IL-1β. Ωστόσο, η μετατροπή της proIL-1β σε IL-1β απαιτεί τη διάσπαση του προδρόμου μορίου μεταξύ των αμινοξέων 116-117 (asp-ala) από το ICE ένζυμο [15].…”

“…Πρόκειται για μια εξειδικευμένη, ενδοκυττάρια πρωτεάση κυστεΐνης [15] που διασπά το πρόδρομο μόριο της IL-1β στη θέση 116-117 της αλληλουχίας των αμινο-ξέων (asp-ala), με αποτέλεσμα την παραγωγή του Ν-τελικού, ώριμου μορίου της IL-1β.…”