Treacher Collins syndrome may result from insertions, deletions or splicing mutations, which introduce a termination codon into the gene

Gladwin, Amanda J.; Dixon, Jill; Loftus, Stacie K.; Edwards, Sara J.; Wasmuth, John J.; Hennekam, Raoul C. M.; Dixon, Michael J.

doi:10.1093/hmg/5.10.1533

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“…Although RNA and parental samples were not available to test this hypothesis a similar mechanism was proposed for another variant, c.2196G4A, that was confirmed by RT-PCR analysis. 23 Two other novel variants identified were considered less likely to be pathogenic, but could not be ruled out entirely as no other obviously pathogenic change could be identified. In the first case, patient 195 presented with microtia, atresia of the external ear canal, mild mandibular hypoplasia and a bifid uvula and was found to have c.2762C4T (p.(Pro921Leu)) in exon 16 of TCOF1.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

“…In the other two cases the deletion extended into the 3¢-UTR, and may therefore extend into downstream genes. Patient 8 presented with dysmorphic features consistent with a diagnosis of TCS, and was shown to have a deletion of exons [23][24][25][26], that removes the C-terminal region of treacle important for localisation to the nucleolus. Array CGH analysis suggested that the deletion did not extend into the downstream CD74 gene.…”

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

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Gross deletions in TCOF1 are a cause of Treacher–Collins–Franceschetti syndrome

et al. 2012

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Treacher-Collins-Franceschetti syndrome (TCS) is an autosomal dominant craniofacial disorder characterised by midface hypoplasia, micrognathia, downslanting palpebral fissures, eyelid colobomata, and ear deformities that often lead to conductive deafness. A total of 182 patients with signs consistent with a diagnosis of TCS were screened by DNA sequence and dosage analysis of the TCOF1 gene. In all, 92 cases were found to have a pathogenic mutation by sequencing and 5 to have a partial gene deletion. A further case had a novel in-frame deletion in the alternatively spliced exon 6A of uncertain pathogenicity. The majority of the pathogenic sequence changes were found to predict premature protein termination, however, four novel missense changes in the LIS1 homology motif at the 5¢ end of the gene were identified. The partial gene deletions of different sizes represent B5.2% of all the pathogenic TCOF1 mutations identified, indicating that gene rearrangements account for a significant proportion of TCS cases. This is the first report of gene rearrangements resulting in TCS. These findings expand the TCOF1 mutation spectrum indicating that dosage analysis should be performed together with sequence analysis, a strategy that is predicted to have a sensitivity of 71% for patients in whom TCS is strongly suspected.

show abstract

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Section: Discussionmentioning

confidence: 99%

Gross deletions in TCOF1 are a cause of Treacher–Collins–Franceschetti syndrome

et al. 2012

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“…Most mutations identified in the TCOF1 gene are deletions resulting in a truncated protein (Gladwin et al 1996;Splendore et al 2000;Marszalek et al 2003). No genotype/phenotype correlations have been found.…”

Section: Introductionmentioning

confidence: 99%

Mutation in exon 13 of the TCOF1 gene in patient with Treacher Collins syndrome

Marszałek-Kruk

Moska

Zatoń-Dobrowolska

et al. 2016

Acta fytotechn zootechn

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Treacher Collins Syndrome (TCS) is associated with an abnormal differentiation of the first and the second pharyngeal arch during fetal development. This causes mostly craniofacial deformities, which require numerous corrective surgeries. TCS is an autosomal dominant disorder and it occurs in general population with the frequency of in 1 in 50,000 live births. TCS is caused by mutations in the TCOF1 gene. This gene encodes the serine/alanine-rich protein named Treacle. TCS can also be caused by mutations in the POLR1C and POLR1D genes. About 70 % of recognized mutations of the TCOF1 gene are deletions, which lead to a frame shift, formation of termination codon and shortening of the protein product of the gene. A heterozygous insertion c.2013_2014insG was described in one patient with TCS. The insertion causes premature termination of translation at 680aa.

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“…Das 35 mutações patogênicas descritas até o momento, apenas uma resulta da troca de aminoácidos (missense), enquanto todas as outras vão levar à produção de uma proteína truncada. A maior parte dessas mutações é composta por deleções, mas inserções, alterações na emenda do RNAm (splicing) e mutações sem sentido (nonsense) também já foram descritas (The Treacher Collins Syndrome Collaborative Group, 1996;Gladwin et al, 1996;Wise et al, 1997;Edwards et al, 1997). Com base nessas observações, o mecanismo molecular proposto para a síndrome foi a haploinsuficiência.…”

Section: Introductionunclassified

“…

Group, 1996;Gladwin et al, 1996;Wise et al, 1997;Edwards et al, 1997Proporção entre casos isolados e familiais: Quinze dentre os 26 propósitos com mutações identificadas no gene TCOF1 foram encaminhados como casos isolados. Entre esses, nos 10 casos onde possuíamos DNA disponível do pai e da mãe, a paternidade foi confirmada através da análise de marcadores polimórficos.

…”

unclassified

Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins

Splendore¹

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Group, 1996;Gladwin et al., 1996;Wise et al., 1997;Edwards et al., 1997Proporção entre casos isolados e familiais: Quinze dentre os 26 propósitos com mutações identificadas no gene TCOF1 foram encaminhados como casos isolados. Entre esses, nos 10 casos onde possuíamos DNA disponível do pai e da mãe, a paternidade foi confirmada através da análise de marcadores polimórficos. Para essas 10 famílias, confirmamos que as mutações haviam surgido de novo, já que os pais não eram portadores da mutação encontrada no propósito.Entre as famílias restantes, 11 são casos familiais, o que também foi confirmado através da análise molecular. As 3 famílias restantes haviam sido encaminhadas com status incerto, já que o médico que responsável tinha dúvidas quanto à possibilidade de o pai ou a mãe do propósito também ser afetado (famílias TCS 14, TCS 19 e TCS 25). Após a análise molecular, a família TCS 14 foi classificada como caso familial e a família TCS 19 como caso esporádico. A família TCS 25 permanece sem classificação, pois existe um histórico de morte perinatal de uma criança diagnosticada com síndrome de Goldenhar. Não tivemos acesso ao prontuário ou fotografias dessa criança, portanto não podemos excluir a possibilidade de se tratar de outro caso de STC. Apesar de a mãe da paciente TCS 25 não ser portadora da mutação patogênica, o pai da propósita não esteve disponível para análise. Essa família foi, portanto, excluída da estimativa da proporção entre casos isolados e familiais e das análises subseqüentes onde se fez necessária a classificação dos propósitos em casos esporádicos e familiais. Correlação genótipo-fenótipo e razão sexual entre os indivíduos afetados pela TCS:Para examinar a variabilidade clínica intra-e inter-familial, avaliamos a presença ou ausência de 6 dos sinais mais freqüentes na STC e facilmente identificáveis: inclinação anti-mongolóide das fendas palpebrais (89%), hipoplasia malar (81%), micrognatia (78%), anomalias do pavilhão auditivo (77%), coloboma de pálpebra inferior (69%), ausência de cílios (53%) e palato fendido (28%) (freqüências observadas conforme Jones, 1997). Surdez condutiva não foi incluída devido a um grande número de pacientes nunca ter sido submetido a testes de audiometria, ou cujos resultados eram inconclusivos. Essa análise incluiu 36 afetados para os quais possuíamos uma ficha clínica completa, preenchida pelo geneticista responsável. Entretanto, a freqüência de anomalias no pavilhão auditivo externo (microtia ou displasia) entre os probandos nos casos familiais foi 10 vezes maior do que o encontrado em seus pais (n = 8) ou em outros parentes afetados (n = 3). DiscussãoNeste trabalho, envolvendo 28 probandos, identificamos um total de 41 alterações (17 polimórficas e 24 mutações raras), 40 das quais foram detectadas primariamente através da análise por SSCP, indicando que a eficácia desse método sob as condições utilizadas foi de 97%. Nossa taxa de detecção foi bastante alta, considerando que a análise por SSCP geralmente detecta de 70% a 95% de alterações de uma única base...

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Treacher Collins syndrome may result from insertions, deletions or splicing mutations, which introduce a termination codon into the gene

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Gross deletions in TCOF1 are a cause of Treacher–Collins–Franceschetti syndrome

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Estudo molecular do gene TCOF1 em pacientes portadores da síndrome de Treacher Collins

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