Treatment of B-RAF mutant human tumor cells with a MEK inhibitor requires Bim and is enhanced by a BH3 mimetic

Cragg, Mark S.; Jansen, Elisa S.; Cook, Michele; Harris, Claire; Strasser, Andreas; Scott, Clare L.

doi:10.1172/jci35437

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“…150,151 Furthermore, BMF as well as BIM are critical for the killing of non-transformed lymphoid cells as well as certain lymphoma cells by inhibitors of histone deacetylases. 110,135 BIM (with BAD and BMF also contributing) is critical for the killing of tumour cells that are dependent on oncogenic kinases by therapeutic agents that block their activity, such as inhibitors of MEK (acting downstream of mutant B-RAF in melanoma or colon carcinoma), 152 EGFR (lung cancer), [153][154][155] BCR-ABL (CML) 156,157 and VEGFR signalling (tumour angiogenesis). 158 Notably, a gene polymorphism that impairs the expression of BIM was found to explain the de novo resistance of BCR-ABL-driven CML to Gleevec and mutant EGFR-driven lung cancer to Iressa/ Tarceva in East Asian populations.…”

Section: The Role Of the Bcl-2-regulated Apoptotic Pathway In Cancer mentioning

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The BCL-2 protein family, BH3-mimetics and cancer therapy

2015

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Escape from apoptosis is a key attribute of tumour cells and facilitates chemo-resistance. The 'BCL-2-regulated' or 'intrinsic' apoptotic pathway integrates stress and survival signalling to govern whether a cancer cell will live or die. Indeed, many pro-apoptotic members of the BCL-2 family have demonstrated tumour-suppression activity in mouse models of cancer and are lost or repressed in certain human cancers. Conversely, overexpression of pro-survival BCL-2 family members promotes tumorigenesis in humans and in mouse models. Many of the drugs currently used in the clinic mediate their therapeutic effects (at least in part) through the activation of the BCL-2-regulated apoptotic pathway. However, initiators of this apoptotic pathway, such as p53, are mutated, lost or silenced in many human cancers rendering them refractory to treatment. To counter such resistance mechanisms, a novel class of therapeutics, 'BH3-mimetics', has been developed. These drugs directly activate apoptosis by binding and inhibiting select antiapoptotic BCL-2 family members and thereby bypass the requirement for upstream initiators, such as p53. In this review, we discuss the role of the BCL-2 protein family in the development and treatment of cancer, with an emphasis on mechanistic studies using well-established mouse models of cancer, before describing the development and already recognised potential of the BH3-mimetic compounds.

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Section: The Role Of the Bcl-2-regulated Apoptotic Pathway In Cancer mentioning

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“…152,153,157,166,167 Such combinatorial therapeutic strategies would effectively neutralise all pro-survival BCL-2 family proteins and thereby efficiently activate apoptosis in malignant cells.…”

Section: The Role Of the Bcl-2-regulated Apoptotic Pathway In Cancer mentioning

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The BCL-2 protein family, BH3-mimetics and cancer therapy

2015

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“…Interestingly, imatinib-and gefitinib-induced death requires the upregulation of BH3-only proapoptotic protein, Bim (Kuroda et al, 2006;Cragg et al, 2007). It is likely that the synergistic death achieved by tyrosine kinase inhibitor co-treatment with ABT-737 is caused by ABT-737 liberation of Bim, which has been observed by Cragg et al (2008). The testing of ABT-263 in combination therapies in clinical trials will be the next step forward.…”

Section: Bh3 Mimeticsmentioning

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New frontiers in promoting tumour cell death: targeting apoptosis, necroptosis and autophagy

2012

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“…[35]. Nous résumons dans le Tableau I les principales études rapportant un effet pro-apoptotique synergique entre le blocage de la voie RAF et le traitement par ABT-737, le principal inhibiteur à ce jour des protéines BCL2 [36][37][38]. Pour l'essentiel, les études évaluant ces synergies rapportent des résul-tats obtenus in vitro.…”

Section: Kinases Raf Et Survie De La Cellule Cancéreuseunclassified

“…Pour l'essentiel, les études évaluant ces synergies rapportent des résul-tats obtenus in vitro. Il existe encore peu d'études qui reposent sur des modèles animaux de tumeurs [38].…”

Section: Kinases Raf Et Survie De La Cellule Cancéreuseunclassified

Régulation de la survie cellulaire par les kinases de la famille RAF

Galmiche

Ezzoukhry

2010

Med Sci (Paris)

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Structure et régulation des kinases RAFL'activation des kinases RAF est un des paramètres biochimiques les plus fréquemment altérés dans les tumeurs humaines [1]. Du fait de leur rôle oncogénique, les kinases de la famille RAF 1 ont d'emblée attiré l'attention des biologistes intéressés par la transduction du signal et la physiologie des cellules cancéreuses. Chez les mammifères, la famille des kinases RAF est constituée de trois membres : A-RAF, B-RAF et C-RAF (anciennement Raf-1) [1]. Ces trois isoformes sont codées par des gènes distincts mais présentent d'importantes homologies de séquence (Figure 1). Elles partagent une organisation commune avec un domaine carboxy-terminal qui porte l'activité sérine/thréo-nine kinase, alors que le domaine amino-terminal est régulateur et possède la particularité essentielle d'interagir avec les protéines RAS activées. Le domaine amino-terminal concentre l'essentiel des différences de séquence entre les kinases RAF. Chez les vertébrés, les kinases RAF sont généralement exprimées dans tous les tissus, mais à des niveaux différents [1]. Les isoformes de RAF diffèrent entre elles en termes d'activité kinase. Toutes trois sont capables d'activer une unique cible, MEK1/2 (voir Glossaire), mais présentent d'importantes différences d'activité vis-à-vis de ce substrat [2][3][4][5][6]. Globalement, B-RAF est 1 Voir le glossaire. la kinase la plus active et constitue probablement le principal activateur physiologique de la cascade MEK-ERK. La distribution subcellulaire des isoformes est également différente, notamment au niveau des membranes cellulaires. Alors que C-RAF interagit avec la mitochondrie, A-RAF est présent au niveau endosomal, et B-RAF est cytosolique [7]. L'ensemble de ces particularités suggère que, au-delà de la capacité partagée à activer MEK, chaque isoforme est impliquée dans des régulations cellulaires spécifiques. L'interaction des GTPases RAS avec les kinases RAF est un événement critique pour leur activation. Suivant un modèle généralement accepté, cette interaction active directement les kinases RAF en prévenant une interaction inhibitrice entre les domaines amino-terminal régulateur et carboxy-terminal kinase [8,9]. En plus de leur effet activateur direct, les petites protéines G de la famille RAS favorisent le recrutement des kinases RAF au niveau de structures membranaires spécialisées consistant en un regroupement local des isoformes de RAS entre elles [10]. À ce niveau, la présence de proté-ines d'échaffaudage comme KSR (kinase suppressor of Ras) et l'activité moindre des phosphatases facilitent la signalisation par les kinases RAF [10,11]. En plus de l'interaction avec RAS, les phosphorylations/ déphosphorylations jouent un rôle régulateur essentiel pour l'activité des RAF. Une région concentre plusieurs sites de phosphorylations stimulant directement l'activité des RAF kinases : il s'agit de la région N (nega-> Les protéines RAF (A-RAF, B-RAF et C-RAF) constituent une famille de kinases jouant un rôle déterminant dans des événements cellulaires aussi im...

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Treatment of B-RAF mutant human tumor cells with a MEK inhibitor requires Bim and is enhanced by a BH3 mimetic

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The BCL-2 protein family, BH3-mimetics and cancer therapy

The BCL-2 protein family, BH3-mimetics and cancer therapy

New frontiers in promoting tumour cell death: targeting apoptosis, necroptosis and autophagy

Régulation de la survie cellulaire par les kinases de la famille RAF

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