Tumorhemmende β‐Aminoketone

Abstract

Synthese der Verbindungen 1-9 und Testung auf Aktivitat an der P388D, Tumorzellinie werden beschrieben. Stark wirksam sind die P-Aminoketone 2-4, 7 und 9, die in der a-Stellung eine zusatzliche Aminomethylgruppierung besitzen. Tumor Inhibiting P-AminoketonesSynthesis of the compounds 1-9 and testing for activity against the P388Dl tumor celline are described. The p-aminoketones 2-4, 7 and 9, which bear an additional aminomethyl group in a-position. are strongly active.p-Aminoketone besitzen ein breites Wirkspektruml). Auch uber antitumorale Eigenschaften von Mannichbasen kernsubstituierter Styrylketonez) wird berichtet. P-Aminopropiophenone sind in vitro31, aber nicht oder nur schwach in vivo tumorhemmend4. 5~6 ) . Acrylophenon, das durch Amineliminierung aus P-Aminopropiophenonen entsteht, wird als das eigentlich antitumorwirksame Agens angesehen. Es wirkt durch Reaktion mit Bionucleophilen, die analog einer Michaeladdition an das a, P-ungesattigte Carbonylsystem angelagert werden. So reagieren P-Aminoketone mit aromatischen Resten in 1-und (oder) 2-Position unter physiologischen Bedingungen mit C ystein (z. B. P-Diethylamino-propiophenon, Halbwertszeit t/2 = 1.5 h)l, 3). Solche reaktiven Verbindungen besitzen in vitro antimikrobielle und tumorhemmende Eigenschaften; die Wirkung gegen bestimmte Mikroorganismen korreliert gut mit der Reaktivitatl. 5. ' ).Einige Verbindungen vom Typ des 3-Amino-2-aminomethyI-1-aryl-1-propanons, die auf Grund einer zweiten Aminomethylgruppe eine im Vergleich mit P-Aminopropiophenonen erhohte CH-Aciditat am C-z4) und damit auch groDere Eliminierungstendenz zeigen, weisen signifikante Wirkung an der Leukamie P388 der Maus auP, *).Wichtig fur die gesteigerte Antitumorwirksamkeit durfte die Bifunktionalitat sein, d. h. die Fahigkeit, zwei nucleophile Zentren, z. B. in der DNA, miteinander zu vernetzen: Tatsachlich ist bei der Reaktion von 3-Amin0-2-aminomethyl-1-aryl-1-propanonen mit 2-Mercaptoethanol eine in zwei Stufen erfolgende Amineliminierung und Anlagerung von Thiolmolekulen nachzuweisen4). Um den Tumorhemmeffekt der 3-Amino-2-aminomethyl-1-aryl-1 -propanone zu erreichen, werden von den monofunktionellen 3-Amino-1 -aryl-1 -propanonen etwa lOOfach hohere Konzentrationen benotigt.Um die Bedeutung der Bifunktionalitat von P-Aminoketonen fur die tumorhemmende Wirkung abzuschatzen, sollen monofunktionelle und bifunktionelle P-Aminoketone vergleichend an der P388D Tumorzellinie getestet werden.0365-6233/87/0808-730 9 02.50/0 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1987

Synthesis and Antitumor Activity of Methoxy‐indolo[2,1‐a]isoquinolines

“…-In the case of 5a no tetrahydro product was isolated. 5,6,12, [2,l-a] 5,6,12,9, [2,l- 5,6,12,3, [2,l- 5,6,12,3, [2,1a lisoquinoline 5,6,12,3,9, [2,lalisoquinoline (60 M.p. 105-107° (lit.…”