Synthese der Verbindungen 1-9 und Testung auf Aktivitat an der P388D, Tumorzellinie werden beschrieben. Stark wirksam sind die P-Aminoketone 2-4, 7 und 9, die in der a-Stellung eine zusatzliche Aminomethylgruppierung besitzen. Tumor Inhibiting P-AminoketonesSynthesis of the compounds 1-9 and testing for activity against the P388Dl tumor celline are described. The p-aminoketones 2-4, 7 and 9, which bear an additional aminomethyl group in a-position. are strongly active.p-Aminoketone besitzen ein breites Wirkspektruml). Auch uber antitumorale Eigenschaften von Mannichbasen kernsubstituierter Styrylketonez) wird berichtet. P-Aminopropiophenone sind in vitro31, aber nicht oder nur schwach in vivo tumorhemmend4. 5~6 ) . Acrylophenon, das durch Amineliminierung aus P-Aminopropiophenonen entsteht, wird als das eigentlich antitumorwirksame Agens angesehen. Es wirkt durch Reaktion mit Bionucleophilen, die analog einer Michaeladdition an das a, P-ungesattigte Carbonylsystem angelagert werden. So reagieren P-Aminoketone mit aromatischen Resten in 1-und (oder) 2-Position unter physiologischen Bedingungen mit C ystein (z. B. P-Diethylamino-propiophenon, Halbwertszeit t/2 = 1.5 h)l, 3). Solche reaktiven Verbindungen besitzen in vitro antimikrobielle und tumorhemmende Eigenschaften; die Wirkung gegen bestimmte Mikroorganismen korreliert gut mit der Reaktivitatl. 5. ' ).Einige Verbindungen vom Typ des 3-Amino-2-aminomethyI-1-aryl-1-propanons, die auf Grund einer zweiten Aminomethylgruppe eine im Vergleich mit P-Aminopropiophenonen erhohte CH-Aciditat am C-z4) und damit auch groDere Eliminierungstendenz zeigen, weisen signifikante Wirkung an der Leukamie P388 der Maus auP, *).Wichtig fur die gesteigerte Antitumorwirksamkeit durfte die Bifunktionalitat sein, d. h. die Fahigkeit, zwei nucleophile Zentren, z. B. in der DNA, miteinander zu vernetzen: Tatsachlich ist bei der Reaktion von 3-Amin0-2-aminomethyl-1-aryl-1-propanonen mit 2-Mercaptoethanol eine in zwei Stufen erfolgende Amineliminierung und Anlagerung von Thiolmolekulen nachzuweisen4). Um den Tumorhemmeffekt der 3-Amino-2-aminomethyl-1-aryl-1 -propanone zu erreichen, werden von den monofunktionellen 3-Amino-1 -aryl-1 -propanonen etwa lOOfach hohere Konzentrationen benotigt.Um die Bedeutung der Bifunktionalitat von P-Aminoketonen fur die tumorhemmende Wirkung abzuschatzen, sollen monofunktionelle und bifunktionelle P-Aminoketone vergleichend an der P388D Tumorzellinie getestet werden.0365-6233/87/0808-730 9 02.50/0 0 VCH Verlagsgesellschaft mbH, D-6940 Weinheim, 1987
Synthese und Testung auf antimykobakterielle Wirksamkeit (M. tuberculosis H 37 Ra) der P-Aminoketone 1-12 werden beschrieben. Sie vereinen die Wirkmechanismen der N-Alkyl-benzylamine und der 3-Dimethylamino-ketone und weisen stark erhohte Aktivitaten auf. Antimycobacterial P-AminoketonesSynthesis and testing for antimycobacterial properties (M. tuberculosis H 37 Ra) of the P-aminoketones 1-12 are described. These compounds combine the modes of action of N-alkyl-benzylamines and 3-(dimethy1amino)ketones and show higher activities. Speziell wurde auch iiber antimykobakterielle Eigenschaften der 0-Aminoketone berichtet6)').In der vorliegenden Arbeit war die Entwicklung neuer antimykobakterieller Verbindungen geplant, die das Wirkprinzip der Benzylamine mit dem der @-Aminopropiophenone vereinen. D a m sollten P-Aminoketone durch Mannich-Reaktion hergestellt werden, die als Aminkomponente Benzylamine tragen. Als aromatische Ketone wurden Acetophenon, o-Hydroxyacetophenon, Propiophenon und Desoxybenzoin verwendet.Im Gegensatz zu ringunsubstituierten P-Aminoketonen aus Acetophenon, die zwar stark fungistatisch, aber nur schwach antibakteriell wirken, scheinen ringsubstituierte P-Aminoketone wie z. B. solche, die aus o-Hydroxyacetophenon entstehen, starke antibakterielle Effekte aufzuweiseng). Da bei P-Aminopropiophenonen die Reaktivitat und damit die Wirksamkeit durch a-standige Methyl-oder Phenylreste erhoht wirde), wurden auch Propiophenon und Desoxybenzoin als Ketonkomponente verwendet.Als Prodrugs zerfallen diese P-Aminoketone zu den entspr. Benzylaminen und den a, P-ungesattigten Ketonen, die nukleophile Substrate addieren konnen.
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