Type 2 diabetes causes skeletal muscle atrophy but does not impair resistance training‐mediated myonuclear accretion and muscle mass gain in rats

Abstract

New Findings What is the central question of this study?Type 2 diabetes mellitus (T2DM) causes skeletal muscle atrophy; does it affect resistance training (RT)‐mediated molecular adaptations and subsequent muscle hypertrophy? What is the main finding and its importance?Although skeletal muscle mass and regulation were not preserved under conditions of T2DM, the response of RT‐induced skeletal muscle hypertrophy was not impaired in T2DM rat skeletal muscle. These findings suggest that the capacity of RT‐mediated muscle mass gain is not diminished in the T2DM condition. Abstract Type 2 diabetes mellitus (T2DM) is known to cause skeletal muscle atrophy. However, it is not known whether T2DM affects resistance training (RT)‐mediated molecular adaptations and subsequent muscle hypertrophy. Therefore, we investigated the effect of T2DM on response of skeletal muscle hypertrophy to chronic RT using a rat resistance exercise mimetic model. T2DM and healthy control rats were subjected to 18 bouts (3 times per week) of chronic RT on unilateral lower legs. RT significantly increased gastrocnemius muscle mass and myonuclei in both T2DM and healthy control rats to the same extent, even though T2DM caused muscle atrophy in the resting condition. Further, T2DM significantly reduced mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) activity (phosphorylation of p70S6KThr389 and 4E‐BP1Thr37/46) to insulin stimulation and the number of myonuclei in the untrained basal condition, but RT‐mediated adaptations were not affected by T2DM. These findings suggested that although the skeletal muscle mass and regulation were not preserved under basal conditions of T2DM, the response of RT‐induced skeletal muscle hypertrophy was not impaired in T2DM rat skeletal muscle.

Rheumatoid cachexia: the underappreciated role of myoblast, macrophage and fibroblast interplay in the skeletal muscle niche

“…It is also possible that these different mechanisms occur concomitantly or separately during the different phases of disease. These hypotheses are, in part, based on the links between inflammation, muscle loss and dysfunction that have been elucidated in other diseases as diverse as diabetes and cancer [11][12][13][14]. Although rheumatoid cachexia may share some of the mechanisms, the nature of auto-immune diseases increases the complexity of the inflammatory milieu.…”

The relationship between myonuclear number and protein synthesis in individual rat skeletal muscle fibres

“…Despite the fact that we were not able to investigate the relationship between myonucleus number, MPS and muscle fibre size under the conditions of increased muscle size because of chronic contraction, it is known that the increase in myonuclei and ribosomes associated with muscle contraction-induced hypertrophy is related to the degree of muscle hypertrophy (Ato et al, 2019;Nakada et al, 2016). It has also been observed during chronic resistance training in humans that the number of myonuclei per myofiber determined from transverse sections was strongly and positively correlated with post-exercise MPS, at the whole-muscle level (Damas et al, 2018).…”

“…The reason mature skeletal muscle forms syncytia is unclear. The myonuclear number within cells has been strongly correlated with skeletal muscle cell size in vivo (Allen et al, 1995;Ato et al, 2019;Roy et al, 1999). Moreover, myonuclear number increases through the differentiation of skeletal muscle stem cells, concomitant with muscle hypertrophy due to intense muscle contraction, such as in mechanical overload and resistance training.…”

“…Moreover, myonuclear number increases through the differentiation of skeletal muscle stem cells, concomitant with muscle hypertrophy due to intense muscle contraction, such as in mechanical overload and resistance training. The extent of the increase in myonuclear number by resistance training is positively associated with muscle hypertrophy (Ato et al, 2019;Snijders et al, 2016). The nucleus plays a central role in protein synthesis via ribosome synthesis and mRNA supply (Hall and Ralston, 1989;Thomson et al, 2013).…”

運動による骨格筋肥大メカニズム

“…て骨格筋に取り込まれる．また，近年では骨格筋には鬱 の原因物質を分解する酵素が存在すること (1) や骨格筋か らマイオカインと総称される生理活性物質が分泌され， 全身循環を介してさまざまな臓器の機能に影響を及ぼす ことが明らかになってきており (2) ，骨格筋が個体機能の 調節において重要なことがわかってきている(図 1) ． 実際に，疫学的な研究では骨格筋量や機能が生活習慣 病や認知症などの疾患や死亡の独立したリスクであるこ とが数多く報告されている (3,4) (5) ，筋核は局在など に応じて多様な役割をもつ可能性が示唆されているもの の，一つの筋核が支配する領域はある程度決まっている と考えられている(ただし核の支配領域は筋線維タイプ ごとに異なる (6) ) ．つまり，単一筋線維における総筋核 数が概ね安静レベルの筋線維サイズを規定していると考 えられている (7,8) ．また，筋核は単核の筋サテライト細 胞と呼ばれる幹細胞の筋線維への融合により新たに供給 されることが知られているが，慢性的な過負荷による筋 肥大に筋核の追加が影響することがわかっている (9,10) ． したがって，レジスタンス運動による筋肥大におけるサ テライト細胞や筋核追加の必要性については議論中では あるものの，長期間のレジスタンス運動による大きな筋 肥大においては筋核数の増加が必要であると考えられて いる．一方，核の支配領域には余裕があり，筋収縮は筋 核の追加なしに筋サイズを増加させることができること もわかっている (11) ．この調節には主に筋タンパク質代 (13) ．以上から，運動によって骨格筋量を増加さ せるためには筋タンパク質合成を増加させることが重要 であると考えられている． 実際に，レジスタンス運動のプロトコルと筋タンパク 質合成の関係性について見てみると，筋肥大効果と同様 に，同じ運動量(挙上重量×回数)であれば扱う重量が ある程度重い(強度が高い)ほうがタンパク質合成の促 進効果が大きい (14) ．また，同じ強度であれば挙上回数 の増加によって運動量が増えるほどタンパク質合成の促 進効果が大きく (15) ，低強度であっても運動量を増加さ せることで高重量と同程度の効果も期待できる (16) ．た だし， ある程度の強度・ 運動量で効果は頭打ちにな る (17) (18,19) (22) ．そこで，われわれの 研究グループでは小動物のレジスタンス運動モデルを独 自に確立し，筋収縮による筋タンパク質同化における mTOR の役割の解析を行った．その結果，レジスタン ス運動による筋タンパク質合成の亢進はラパマイシンに よって一部しか抑制されず，長期効果としての筋肥大も ラパマイシンでは完全には抑制されなかった (23) ．ラパ マイシンは 30％程度摂餌量を抑制したことから，30％ 食事制限がレジスタンス運動による筋肥大効果に及ぼす 影響について検討したところ，ラパマイシンによる骨格 筋量増加の抑制と同程度の抑制効果が観察された (24) ． つまり，ラパマイシンによる筋肥大の部分的な抑制効果 は骨格筋局所での mTORC1 の抑制というよりも食事制 限によるところが大きかったと考えることができる．筋 収縮による筋タンパク質合成の亢進がラパマイシンや骨 格筋特異的な Raptor の欠損(mTORC1 抑制)によって 完全に抑制されないことは他の研究グループからも報告 されており (25,26) ，これまで考えられてきた mTORC1 の 筋収縮による筋タンパク質合成促進における役割につい ては見直されつつある (27) ．最近の研究では mTORC1/ p70S6K シグナルは骨格筋において主に新規に合成され たタンパク質の質的調節に関与し，筋力にかかわるとの 報告もある (28) (29) (30) (31,32) ．たとえば，レジスタン ス運動は ribosomal RNA(rRNA)の前駆体である 47S pre-rRNA を 48 時間以上にわたって増加させ (33) ，運動 24 時間後や複数回運動を繰り返したのちには rRNA 自 体の増加を観察することができる (23,34,…”