Über den biologischen Ursprung der Haouamin‐Alkaloide

Abstract

Die Haouamine (1 und 2, Abbildung 1) gehören zu den faszinierendsten Naturstoffen, die in jüngster Zeit isoliert wurden.[1] Ihr topologisch einzigartiges Kohlenstoffgerüst, ihr ungewöhnliches Oxygenierungsmuster und ihre rätselhafte Biosynthese machen sie zu synthetisch und biochemisch interessanten Verbindungen. [2,3] Wir stellen hier eine detaillierte chemische Untersuchung vor, die die Biosynthese der Haouamine beleuchtet. Hieraus folgt: 1) ein zwingender Beweis gegen einen scheinbar logischen Tetramerisierungspfad zu 1 und 2, [2,4] 2) die Verbesserung irrtümlicher Literaturberichte zur klassischen Tschitschibabin-Pyridinsynthese, [4,5] 3) die Entdeckung einer milden Variante der "anomalen" Tschitschibabin-Pyridinsynthese und 4) eine einfache enantioselektive Synthese von 1, die Aufschluss über dessen absolute Konfiguration gibt und auf die Beteiligung von Phenylalanin an der Biosynthese hindeutet.2006 berichteten wir über die Totalsynthese von Haouamin A [(AE )-1] ausgehend vom racemischen Keton 3 (Abbildung 1).[2] Wenngleich eine "abiotische" Strategie verwendet wurde, um die Synthese abzuschließen, konnte eine Hypothese für die biosynthetische Bildung des HaouaminGerüsts formuliert werden, derzufolge sich vier ¾quivalente eines meta-hydroxylierten Phenylacetaldehyds 5 mit einem ¾quivalent Ammoniak verbinden (Abbildung 1). Ein ähnli-ches Schema einer pseudosymmetrischen biologischen Synthese wurde später von Poupon und Mitarbeitern veröffent-licht.[4] Die Vorstellung, dass die natürlichen Haouamine aus 2,3,5-trisubstituierten Pyridin-Spezies wie dem Pyridiniumion 4 entstehen könnten, wird in Anbetracht der Tatsache nachvollziehbar, dass mit der Tschitschibabin-Pyridinsynthese [6] eine Reaktion bekannt ist, die solche funktionalisierten Heterocyclen in einem einzigen Schritt erzeugt. Fast alle in der Literatur beschriebenen Beispiele dieser Reaktion wurden mit rein aliphatischen Aldehyden ausgeführt, allerdings wurden wir auf einen Studie von Wang und Mitarbeitern aufmerksam, [5] die Phenylacetaldehyd mit Benzylammoniumchlorid in Gegenwart von Ytterbiumtriflat in Wasser zum 2-Benzyl-3,5-diphenylpyridinium-Salz 6 umsetzten (Schema 1 A). Versuche, diese Reaktion zu wiederholen, ergaben jedoch eine Verbindung, die zwar zum veröffentlichten Spektrum passte, aber mit der vorgeschlagenen Struktur unvereinbar war. Dagegen stimmte die Struktur des 3,5-Diphenylpyridiniumsalzes 7 vollständig mit den erhaltenen Daten überein, auch wenn der Bildungsmechanismus unklar ist. Die Struktur wurde durch einfache Benzylierung des 3,5-Diphenylpyridins 8 und Austausch der Anionen mit Silbertriflat bestätigt. Anders substituierte Phenylacetaldehyde, die den gleichen Reaktionsbedingungen ausgesetzt wurden, führten zu analogen Ergebnissen, unabhängig von den elektronischen Eigenschaften der Aldehydkomponente (Schema 1 B). Wie durch Röntgenstrukturanalysen betätigt wurde, gehen Substrate mit meta-Methoxy-(9), para-Brom-(10), meta-Trifluormethyl-(11) und ortho-Methyl-Substituenten (12) diese Umsetzung ein. Die Reaktionsprodukte stimmen...