Vascular‐derived TGF‐β increases in the stem cell niche and perturbs neurogenesis during aging and following irradiation in the adult mouse brain

Abstract

Neurogenesis decreases during aging and following cranial radiotherapy, causing a progressive cognitive decline that is currently untreatable. However, functional neural stem cells remained present in the subventricular zone of high dose-irradiated and aged mouse brains. We therefore investigated whether alterations in the neurogenic niches are perhaps responsible for the neurogenesis decline. This hypothesis was supported by the absence of proliferation of neural stem cells that were engrafted into the vascular niches of irradiated host brains. Moreover, we observed a marked increase in TGF-β1 production by endothelial cells in the stem cell niche in both middle-aged and irradiated mice. In co-cultures, irradiated brain endothelial cells induced the apoptosis of neural stem/progenitor cells via TGF-β/Smad3 signalling. Strikingly, the blockade of TGF-β signalling in vivo using a neutralizing antibody or the selective inhibitor SB-505124 significantly improved neurogenesis in aged and irradiated mice, prevented apoptosis and increased the proliferation of neural stem/progenitor cells. These findings suggest that anti-TGF-β-based therapy may be used for future interventions to prevent neurogenic collapse following radiotherapy or during aging.

Aging of the hematopoietic stem cells niche

“…Neural stem and progenitor cells within these niche regions decrease in number and self-renewal potential with age [58,59]. An age-related decline in mouse brain neurogenesis depends upon the influence of niche cell production of TGF-b on neural stem cells [60]. In the muscles of aged mice, satellite cells that serve as stem cells to replenish injured myocytes show lower activation potentials due to decreased production of the Notch ligand Delta [61], and overproduction of TGF-b [62] within the microenvironment.…”

Le TGFβ, un trouble-fête dans la niche des cellules souches neurales adultes

“…Son expression augmente dans le cerveau en réponse à une variété de stress. Une augmentation chronique de l'expression du TGF1 par les cellules endothéliales est observée dans les microvaisseaux de la ZSV chez la souris après une irradiation à forte dose [9]. Outre son rôle neuroprotecteur et dans la plasticité et la transmission synaptiques, le TGF1 est connu pour inhiber la neurogenèse dans l'hippocampe et la ZSV [11].…”

“…Cette augmentation de TGF1 altère la neurogenèse en provoquant la quiescence et l'apoptose des cellules souches et des progéniteurs. C. Le blocage pharmacologique du TGF1 permet de restaurer la neurogenèse chez des souris irradiées ou âgées [9]. la dégradation des fonctions cognitives observée chez les individus âgés.…”

“…Nous avons pu ainsi montrer que ces traitements restauraient la prolifération des cellules souches dans la ZSV et la production de nouveaux neurones dans le bulbe olfactif [9]. Au plan mécanis-tique, nous avons prouvé que l'activation de la voie TGF/Smad3 (mothers against decapentaplegic homolog 3) maintenait la quiescence des cellules souches neurales et augmentait la susceptibilité à l'apoptose radio-induite des cellules souches et des progéniteurs en prolifération [9].…”

“…Le TGFb, un perturbateur de la niche au cours du vieillissement Nous avons retrouvé une augmentation de la signalisation TGF/Smad3 dans les niches de cellules souches neurales de la ZSV de souris âgées dont la neurogenèse est significativement diminuée [9]. Nous avons donc testé l'effet de son blocage chez des animaux âgés et observé une augmentation très significative de la prolifération des cellules souches et de la neurogenèse chez les souris traitées [9] …”