Vector design influences hepatic genotoxicity after adeno-associated virus gene therapy

Recombinant Adeno-Associated Viral Integration and Genotoxicity: Insights from Animal Models

“…It used large numbers of mice that were treated with a variety of rAAV vectors and serotypes, or that were untreated. 50 In this study, the colony-background incidence of HCC measured at <10% (n = 51 mice), whereas control (n = 24) and MMA mice (n = 24) treated in the neonatal period with a dose of 1 · 10 11 vg/pup of therapeutic or reporter rAAVs developed HCC at a rate of 50-75% by 2 years of age. This study confirmed the findings of several previous reports that identified clonal rAAV integrations in the Rian locus, with upregulation of proximally located micro-RNAs and genes as the likely cause of the HCC.…”

“…50 To query integration preferences in a very direct fashion, the number of integrations in a locus was divided by the size of the locus as measured in base pairs in order to normalize for frequency. Approximately 149 of a total of 1,205 loci with an rAAV integration had multiple rAAV integrations (Supplementary Table S1; Supplementary Data are available online at www.liebertpub.com/hum).…”

Intégration des vecteurs AAV et mutagenèse insertionnelle

“…L'absence d'effets adverses constatée jusqu'à présent sur l'ensemble des patients auxquels ont été administrées des doses importantes de vecteurs AAVr constituerait une preuve supplémentaire de l'innocuité de ces vecteurs pour l'organisme [2]. Or, deux articles récents semblent remettre en cause cette vision en replaçant sur le devant de la scène un rôle oncogène potentiel du virus AAV sauvage, et des vecteurs AAVr, dû à leur intégration dans le génome de la cellule cible [4,5]. Peuton relier ces deux observations et, d'une façon générale, peut-on comprendre le comportement des vecteurs AAVr en se basant sur les propriétés intégratives du virus AAV sauvage ?…”

“…Ils Une deuxième étude récente vient de remettre un peu d'ordre dans ce tableau en explorant de façon plus extensive l'apparition de tumeurs hépatiques chez la souris et en déterminant quelques paramètres critiques [4]. Dans cette étude, Chandler et al ont suivi plusieurs cohortes de souris toutes injectées au stade nouveau-né (1 jour après la naissance) par voie intraveineuse avec des vecteurs AAVr codant la méthylmalonyl CoA mutase (Mut), en vue de l'élaboration d'un traitement par thérapie génique de l'acidémie méthylmalonique (MMA), une maladie métabolique qui touche une population de patients pédiatriques.…”

Molybdenum Cofactor and Sulfite Oxidase Deficiency

“…By now, a large body of evidence has accumulated that AAV applications can increase the risk for hepatocellular carcinoma (HCC), but also that this risk can be minimized by modulating several parameters such as vector dose or enhancer/promoter selection [43]. Recently, a murine model for MoCo deficiency type B was described, which essentially reflects the phenotype of type A deficient mice, but apparently has a slightly accelerated mortality [44].…”