Vergleich der biologischen Wirksamkeit von C‐ und N‐MANNICH‐Basen mit und ohne Stickstofflost‐Gruppen in mikrobiologischen und tierexperimentellen Screening‐Systemen zur Suche nach Cancerostatica

Abstract

I n order to detect specific inhibitors of DNA synthesis with potential cancerostatic properties from microbial or chemical sources, a complex screening program in witro and in vivo has been developed. This screening program consists both of molecularbiological models and rodent transplanted tumor systems. The microbiological screening program has proved to be of value in the primary selection of 95 mostly new synthesized compounds belonging to the Cand N-MANNICH bases with or without nitrogen mustard groups. A11 the compounds detected by this screening are potential inhibitors of DNA synthesis and, therefore, able to disturb selectively mechanisms operating both in microbial and inanimalian cells, e . g., replication, transcription, recombinat,ion, excission, and integrat>ion of DNA. Positive results concerning the correlation between effectivity in vitro and in wiwo antitumor activity using rodent transplanted tumor systems are presented. Since most of the present day, alkylating agents are selectively toxic for cells which actively synthesize DNA. it is not surprising that there is some degree of correlation between ant,itumor effect and effects on various microbial or other rapidly growing organisms. However, evidence t)hnt, ngent's with prophage inducing capability in lysogenic bacteria and/or with activity in the *.BIP" test might play a part in cancer chemotherapy is obvious. The selectivity of the microbiological screening models used shows that they are potential screens despite their inabilities, thus far, to detect all active cancerostatics.Zur Suche, Vorauswahl und Isolierung cancerost,atisch wirkender Antibiotica, die in nac,hfolgenden tierexperimentjellen bzw. klinischen Untersuchungen auf ihren chemotherapeutischen Wert bei der Behandlung von Neoplasmen gepriift werden sollen, ist, eine Reihe origineller Screening-Modelle in vitro vorgeschlagen worden, die auf dem Einsatz molekularbiologisch gut untersuchter und mit geringem Zeit-und Materialaufwand zu handhabender Virus-und Bakterien-Mutanten basieren (FLECK 1968a, b, 1969a-d, 1970, 1974, FLECK u. HERTWIG 1968, HEINEMANN 1071.Auf Grund der begrenzten Moglichkeiten, Tierversuche mit einer Vielzahl von Testsubstanzen durchfiihren zu konnen, stellen solche Screening-Modelle eine wesentliche Rationalisierung der Suchforschung dar, sofern sie Wirkungen der Testsubstanzen auf universelle biologische Mechanismen wie Replikation, Transkription, Rekombination, Reparatur oder Induktion der Lysogenie erkennen lassen. Damit kann die Wahrscheinlichkeit erhoht werden, auf Sliugerzellen wirksame Verbindungen mit Hilfe von mikrobiologischen Suchmet,hoden