WCK 4873 (Nafithromycin): Assessment of In Vitro Human CYP Inhibitory Potential of a Novel Lactone-Ketolide

Chavan, Rajesh; Zope, Vineet; Yeole, Ravindra; Patel, Mahesh

doi:10.1093/ofid/ofw172.1356

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“…Notably,TP-6076 represents the most active tetracycline against Pseudomonas discovered to date.T wo additional tetracycline derivatives,KBP-7072 [324] (structure unknown) and TP-271, [325] are in phase Ia nd are directed at Gram-positive respiratory pathogens,a mong others. [333] 5.7. Resistance is as ignificant problem and can mainly be traced back to dimethylation of the ribosomal binding site or the expression of efflux pumps.T elithromycin, approved in the USA in 2004, was the first derivative of anovel subclass called ketolides for which the cladinose sugar at position 3isreplaced by aketone,and as ubstituted cyclic carbamate is introduced at C11-C12.…”

Section: Tetracyclinesmentioning

confidence: 99%

“…Importantly,n afithromycin does not inhibit any key human CYP isoform even at high concentrations,which is ac lear advantage over most macrolides. [333] 5.7. Oxazolidinones Linezolid (Figure 26) belongs to one of the two novel antibiotic classes introduced since 2000, the oxazolidinones.…”

Section: Tetracyclinesmentioning

confidence: 99%

“…Its in vitro activities are comparable to telithromycin, with advantages against some ketolide‐resistant Pneumococci . Importantly, nafithromycin does not inhibit any key human CYP isoform even at high concentrations, which is a clear advantage over most macrolides …”

Section: Antibacterial Drugs In Clinical Developmentmentioning

confidence: 99%

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Thinking Outside the Box—Novel Antibacterials To Tackle the Resistance Crisis

et al. 2018

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The public view on antibiotics as reliable medicines changed when reports about "resistant superbugs" appeared in the news. While reasons for this resistance development are easily spotted, solutions for re-establishing effective antibiotics are still in their infancy. This Review encompasses several aspects of the antibiotic development pipeline from very early strategies to mature drugs. An interdisciplinary overview is given of methods suitable for mining novel antibiotics and strategies discussed to unravel their modes of action. Select examples of antibiotics recently identified by using these platforms not only illustrate the efficiency of these measures, but also highlight promising clinical candidates with therapeutic potential. Furthermore, the concept of molecules that disarm pathogens by addressing gatekeepers of virulence will be covered. The Review concludes with an evaluation of antibacterials currently in clinical development. Overall, this Review aims to connect select innovative antimicrobial approaches to stimulate interdisciplinary partnerships between chemists from academia and industry.

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Section: Tetracyclinesmentioning

confidence: 99%

Section: Tetracyclinesmentioning

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Thinking Outside the Box—Novel Antibacterials To Tackle the Resistance Crisis

et al. 2018

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“…Telithromycin, welches 2004 in den USA zugelassen wurde,w ar der erste Vertreter einer neuen Untereinheit der Strukturklasse,g enannt Ketolide,i n der die Cladinose-Zuckereinheit an Position 3d urch ein Keton ersetzt und zudem ein substituiertes cyclisches Carbamat an Position C11-C12 eingeführt wurde.D adurch konnten die Hauptursachen der Resistenzentwicklung bisheriger Macrolid-Antibiotika überwunden werden. [333] [326] Solithromycin (CEM-101, OP-1068) [327][328][329] ist ein 2-Fluor-Ketolid, [330] welches eine vergleichbare In-vitro-Aktivitätb esitzt wie Te lithromycin und zudem keinerlei Kreuzresistenzen zu bisher zugelassenen Macroliden in Streptococci zeigt.…”

Section: Ketolideunclassified

“…Darüber hinaus inhibiert Nafithromycin auch bei hohen Konzentrationen keine humane CYP-Isoform, was ein entscheidender Vorteil gegenüber den meisten anderen Macrolid-Antibiotika ist. [333]…”

Section: Ketolideunclassified

Über bisherige Denkweisen hinaus – neue Wirkstoffe zur Überwindung der Antibiotika‐Krise

et al. 2018

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Die öffentliche Wahrnehmung von Antibiotika als verlässliche Arzneimittel veränderte sich drastisch, als Meldungen über “multiresistente Super‐Erreger” die Nachrichten aufrüttelten. Während die Ursachen für die bakterielle Resistenzentwicklung schnell erkannt wurden, befindet sich die Forschung zur Wiedergewinnung von Antibiotika als effektive Arzneistoffe immer noch am Anfang. Dieser Aufsatz umfasst zahlreiche Aspekte des Entwicklungsprozesses neuer Antibiotika, von der Grundlagenforschung bis zum fertigen Medikament. Er bietet einen interdisziplinären Überblick über Methoden zur Identifizierung neuer Antibiotika und erörtert Strategien, um ihren molekularen Wirkmechanismus aufzuklären. Die Darstellung ausgewählter Antibiotika, die kürzlich mithilfe dieser Plattformen entdeckt wurden, verdeutlicht die Effizienz der Ansätze und hebt vielversprechende klinische Kandidaten mit therapeutischem Potential hervor. Zusätzlich wird das Konzept von Molekülen erörtert, die Krankheitserreger “entwaffnen”, indem sie Schlüsselpunkte der Virulenz adressieren. Der Aufsatz schließt mit einer kritischen Beurteilung jener antibakteriellen Wirkstoffe, die sich derzeit in klinischer Entwicklung befinden. Insgesamt soll dieser Aufsatz ausgewählte, innovative antibakterielle Ansätze verknüpfen, um interdisziplinäre Partnerschaften zwischen Chemikern aus der akademischen und industriellen Forschung anzuregen.

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