ОБЩИЕ УНИВЕРСАЛЬНЫЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ В ОСНОВЕ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И ЭВОЛЮЦИИ МНОГОКЛЕТОЧНЫХ ЭУКАРИОТ, "Успехи Физиологических Наук"

Abstract

В обзоре описаны ключевые защитные механизмы, первоначально созданные в клетках для инги-бирования мобильных генетических элементов (транспозонов, интронов) и вирусов, которые стали основой сложнейших регуляторных сетей в развитии многоклеточных эукариот с огромным потенциалом к изменчивости в эволюции. Данные механизмы включают систему ферментов процессин-га малых некодирующих РНК и сплайсинга с их регуляторными факторами. Учитывая значительное распространение транспозонных последовательностей в геномах многоклеточных эукариот, в составе интронов и вблизи генов, а также происхождение интронов и некоторых белок-кодирующих генов от транспозонов, механизм РНК-интерференции стал играть ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и регуляции экспрессии генов в последовательных делениях клеток, что дало возможность возникновения многоклеточных и их последующей эволюции. Доказаны тканеспецифические особенности экспрессии малых РНК, влияющие на активность определенных генов, необходимых для пространственной и временной дифференцировки клеток. Так как многие некодирующие РНК происходит непосредственно от транспозонов, доля последовательностей которых в геномах значительно выше идентифицированных стандартными методами, можно предположить, что транспозоны могут быть основными источниками некодирующих РНК в эволюции. Распространение интронов в белок-кодирующих последовательностях эукариот дало дополнительный универсальный способ регуляции межклеточной кооперации и тканевой дифференцировки за счет возможности управления сплайсингом различными факторами, в том числе транспозонами и некодирующими РНК. Сохранение в эволюции интронов, происходящих от мобильных генетических элементов у многоклеточных, говорит о важном значении использования защитных механизмов посттранскрипционного процес-синга для регуляции онтогенетического развития. На основании анализа многочисленных литературных данных предложено, что материальной основой эпигенетической наследственности являются транспозоны - видовая специфичность их количества, состава и расположения является основой онтогенетических преобразований за счет дифференцированной экспрессии генов под влиянием меняющейся активности определенных транспозонов - данные реакции проходят эволюционный отбор и закрепляются среди особей одного вида, находящихся в идентичных условиях существования. Большую роль в данных реакциях играет также регулирование сплайсинга генов эпигенетическими факторами и активностью транспозонов.

Relationship of transposable elements with long non-coding RNAs and peptides in carcinogenesis

“…Ключевая роль МГЭ в формировании генов днРНК в эволюции [4], а также функционирование транскриптов МГЭ в качестве днРНК [15] свидетельствуют о значении днРНК в канцерогенезе, драйверами которого являются сами МГЭ [6]. Действительно, получен ряд доказательств непосредственного участия возникших от МГЭ днРНК в развитии специфических ЗНО.…”

“…Вышеперечисленные факты также являются свидетельствами ключевой роли МГЭ в возникновении днРНК. Поскольку дисрегуляция МГЭ представляет собой важный фактор развития ЗНО [6], исследование днРНК может стать основой для разработки эффективной терапии, направленной на нормализацию нарушенной экспрессии МГЭ. Необходимо отметить, что, несмотря на свое название («длинные некодирующие РНК»), днРНК обладают потенциалом транслироваться на рибосо-мах с образованием функциональных пептидов [47], и наи более удобными молекулами воздействия на днРНК и МГЭ могут стать образуемые при трансляции днРНК пептиды.…”

“…Для злокачественных новообразований (ЗНО) характерны особенности экспрессии днРНК [5], что может отражать активацию в них МГЭ [6] в связи с ключевой ролью последних в образовании и регуляции нкРНК. Анализ результатов секвенирования молекул РНК и базы данных GENCODE показал, что 83 % всех известных днРНК содержат остатки МГЭ, которые занимают в среднем не менее 41 % их нуклеотидных последовательностей [4].…”

“…К ним относятся содержащие длинные концевые повторы (long terminal repeats, LTRs) РЭ и non-LTR РЭ (LINE). Ретроэлементы, содержащие длинные концевые повторы, являются эндогенными ретровирусами человека (HERV) и занимают 8 % генома человека [6]; более 17 % составляют LINE-1 (около 500 000 копий) [9]. К неавтономным non-LTR РЭ относятся SINE (11 % генома) и SVA (SINE, VNTR, Alu).…”

“…К неавтономным non-LTR РЭ относятся SINE (11 % генома) и SVA (SINE, VNTR, Alu). Системный обзор данных научной литературы показал, что МГЭ играют ключевую роль в развитии ЗНО, являясь инициаторами канцерогенеза [6]. Метаанализы показали гипометилирование LINE-1 (наиболее значительное при раке желудка и колоректальном раке) [10] и Alu-элементов [11] в тканях различных ЗНО по сравнению с нормальными, неопухолевыми тканями.…”