Синтез Похідних Бензенсульфонамідів І Вивчення Їхньої Спорідненості До Циклооксигенази-2 Методом Молекулярного Докінгу

Abstract

Відповідно до сучасних уявлень, інгібіцію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) розглядають як один з важливих механізмів протизапальної активності нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Тому пошук нових НПЗП, селективних до ЦОГ-2, є дуже актуальним завданням. Мета дослідження – синтезувати й оцінити потенційну спорідненість до ЦОГ-2 похідних 4-аміноN-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-їл)-бензенсульфонаміду порівняно з целекоксибом (ЦК) – відомим селективним інгібітором ЦОГ-2 на етапі первинного молекулярного докінгу. Кип’ятінням еквімолярних кількостей 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну та 4-амінобензенсульфонаміду в толуолі синтезовано 4-аміно-N-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-їл)-бензенсульфонамід. Подальшим модифікуванням кінцевої аміногрупи синтезовані відповідні ацил-(4 а­с) і ароїл- похідні (5 d­h). Визначено, що всі сполуки показують хороші значення вільної енергії зв’язування з сайтами ЦОГ-2. Проте базова молекула 3 і сполуки 4 a­c займають положення в ніші, що є характерною для ЦК. Їхня мінімальна вільна енергія зв’язування знаходиться в межах від -8,6 ккал/моль до -9,3 ккал/моль, що дає підставу досліджувати ці сполуки як потенційні інгібітори ЦОГ-2. Експериментальну верифікацію прогнозу протизапальної та аналгезуючої активності похідних бензолсульфонаміду було проведено на прикладі найактивнішої сполуки 4 а з використанням білих мишей і щурів. Протизапальну активність сполуки 4 а досліджували на моделі карагенанового набряку, а антиноцицептивну дію на моделі вісцерального болю та больової реакції, індукованої карагенаном. Порівняльні дослідження сполуки 4 а з ЦК дозволяють передбачити, що один з механізмів протизапальної дії похідних 4-аміно-N-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-їл)-бензен сульфонамідів може бути реалізований шляхом взаємодії з ЦОГ-2. Отримані дані є свідченням перспективності пошуку активних сполук з властивостями інгібіторів ЦОГ-2 у зазначеному хімічному ряду.

Особливості Супрамолекулярної Взаємодії 6,7,8,9-Тетрагідро-5н-[1,2,4]-Тріазоло[4,3-А] Азепінів З Ізоформами Циклооксигенази

“…Фармакологія та лікарська токсикологія, Том Особливості супрамолекулярної взаємодії 6,7,8,9-тетрагідро-5Н- [1,2,4]тріазоло [4,3-а]азепінів з СОХ-1. За показником вільної енергії зв'язування лігандів і препаратів порівняння з СОХ-1, визначеної за результатами докінгу до макромолекул 5WBE та 3N8y, було отримано результати, що не виключають вплив тріазоло-азепінів на СОХ-1 (табл.…”

“…Попередніми дослідженнями було показано перспективність пошуку потенційних біологічно активних речовин (БАР) у рядах гетероциклічних нітрогеновмісних сполук, структура яких містить азепінове кільце, зокрема похідних 4-аміно-N-(4,5,6,7тетрагідро-3Н-азепін-2-іл)-бензенсульфонаміду [1]. Водночас залишається практично не розкритим фармакологічний потенціал сполук з базовим скаффолдом 6,7,8,9-тетрагідро-5Н- [1,2,4]-тріазоло [4,3-а]азепіну. За сучасними підходами для дослідження фармакологічного потенціалу сполук застосовують in silico молекулярний докінг.…”

“…Були досліджені ліганди на основі гетероциклу 6,7,8,9-тетрагідро-5Н- [1,2,4]-тріазоло [4,3-а]азепіну загальної формули (рис. 2).…”

“…залишками активного сайту зв'язування за схематичним 2D-зображенням[16]. Загальну оцінку положення ліганду в комплексі «ліганд -рецептор» і дослідження сайту зв'язування за амінокислотним оточенням ліганду в радіусі 4 ангстрем виконали за 3D-візуалізацією в програмі PyMol 2.3[17].Особливості супрамолекулярних взаємодій ізоформ СОХ з лігандами на основі гетероциклу 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]-тріазоло[4,3-а]азепіну вивчали за докінговими формами їхніх комплексів порівняно з відповідними кристалографічними та редокінговими формами комплексів препаратів порівняння, а також лігандів між собою. Редокінгові дослідження.…”

“…2. Загальна формула гетероциклу 6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]тріазоло[4,3-а]азепіну ду та рецептора становила -11,9 ккал/ моль. Для кристалографічної форми комплексу «Целекоксиб -СОХ-2» (3LN1) важливими є водневі зв'язки між протоном аміногрупи сульфонамідного фрагмента целекоксибу й атомами кисню залишків Ser339, Gln178 та Leu338 відповідно (відстань 2,96 Å, 3,08 Å та 2,71 Å відповідно), а також між атомом кисню сульфонамідного фрагмента целекоксибу та атомом водню аміногрупи гуанідинового фрагмента Arg499 (відстань 3,34 Å) (рис.…”