Експериментальна та клінічна фармакологія Experimental and clinical pharmacology 60 Н аявність у сучасних нестероїдних протизапаль-них засобів (НПЗЗ) низки серйозних побічних реакцій (гастро-, нефро-та гепатотоксичність та ін.) спонукає до пошуку нових молекул із протизапальною дією, що придатні для створення на їхній основі більш ефективних і безпечних лікарських засобів із вказаною дією [1]. У зв'язку з цим привертають увагу маловідомі натрій (3-R-2-оксо-2Н- [1,2,4] У роботі розроблені підходи щодо створення нових протизапальних засобів серед натрій (3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)алкілкарбоксилатів та їхніх галогеновмісних аналогів, що засновані на комбінації методів скринінгу «in silico» та експериментальних досліджень. Показана афінність відзначених сполук до активного центру ферментів ЦОГ-1 та ЦОГ-2, а проведена візуалізація комп-лексу активного сайту ферментів дала змогу припустити наявність протизапальної активності. Встановили, що натрій (3-R-2-оксо-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-6-іл)алкілкарбоксилати та їхні галогеновмісні аналоги є носіями протизапальної (антиексудативної) активності, котра значною мірою притаманна сполуці DSK-38 (ЕД 50 -4 мг/кг проти 8 мг/кг у диклофенаку натрію). Обговорена закономірність взаємозв'язку «будова -біологічна дія» серед відзначеного класу сполук. V. Yakubovska, N. М. Seredinska, О. Yu. Voskoboynik, G. І. Stepanyuk, S. І. Kovalenko Aim. The approaches for creating novel agents with anti-inflammatory activity among sodium (3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-c] quinazolin-6-yl)alkylcarboxylates and their halogen containing analogues were described in presented article.Methods and results. Mentioned methods have been based on combination of «in silico» screening with experimental studies. Affinity of studied compounds to the active center of COX-1 and COX-2 enzymes has been shown. Conducted visualization of compoundactive site complex allowed to suppose the presence of anti-inflammatory activity of studied compounds.Conclusions. It was established, that sodium (3-R-2-oxo-2Н-[1,2,4]triazino[2,3-c]quinazoline-6-yl)alkylcarboxylates and their halogen-containing analogues reveal anti-inflammatory activity, the most active was compound DSK-38 (ED50 -4 mg/kg as against 8 mg/kg of diclofenac sodium). «Structure-activity» relationships features among studied compounds have been discussed.Кey words:

Запропоновано нову модель артеріальної гіпертензії (АГ), індуковану тривалим сольовим навантаженням. Розробка такої моделі базується на ролі натрію хлориду у функціонуванні життєво важливих органів і систем, у генезі АГ та її судинних порушень. Недостатня вивченість механізмів розвитку сольової АГ, фазності та тривалості патологічного стану за умов продовження сольового навантаження на тривалий час (до декількох місяців), особливостей дії різних лікарських засобів на тлі підвищеного споживання солі, стану серцево-судинної системи та інтегральних показників життєдіяльності зумовили мету дослідження. Мета дослідження – вивчити стан серцево-судинної системи та динаміку інтегральних показників життєдіяльності в білих щурів за формування АГ шляхом тривалого сольового навантаження. Формування нової моделі АГ забезпечувалося сольовим навантаженням щурів упродовж 81 доби за умов заміни води на 1 % розчин натрію хлориду з вільним доступом тварин до пиття. За проведення динамічних досліджень встановлено, що модель АГ характеризується суттєвим підвищенням артеріального тиску на 10–18 % у самиць і на 14–36 % у самців, про що свідчать зміни зазначеного показника в різні терміни від початку до 81 доби сольового навантаження. Значне зростання артеріального тиску спостерігалося в 54,5–66,6 % тварин упродовж 60 діб від початку сольового навантаження, водночас кількість тварин з підвищеним артеріальним тиском знижувалася до 23,6 % через 81 добу від початку сольового навантаження. Продовження сольового навантаження понад 21 добу характеризувалося розвитком брадикардії. Збільшення терміну сольового навантаження в щурів не призводило до суттєвої зміни інтегральних показників життєдіяльності різних органів і систем, патологічної зміни маси тіла тварин і коефіцієнтів маси внутрішніх органів, у тому числі тимуса. За формування АГ на 18–30 % знижувалася больова чутливість у щурів і спостерігався набряк кінцівок (суглобів і м’яких тканин стоп), що зростав з тривалістю сольового навантаження й перевищував значення в інтактних тварин понад 21 % через 81 добу від початку формування моделі АГ. Запропонована модель АГ відрізняється простотою формування, економічністю, досягненням відповідного ефекту в значної кількості щурів різної статі, можливістю відбору тварин з підвищеним артеріальним тиском на будь-якому етапі формування патологічного процесу, можливістю їхнього утримання за звичайних лабораторних умов, відсутністю загибелі тварин. Формування моделі АГ шляхом тривалого сольового навантаження не потребує спеціальної підготовки фахівців. Модель АГ за тривалого сольового навантаження пропонується для дослідження специфічної фармакологічної ефективності (гіпотензивної дії) і безпечності новосинтезованих сполук і відомих ліків за умов їхнього тривалого застосування.

У роботі наведено результати експериментального дослідження, присвяченого синтезу та вивченню кардіотропних властивостей оригінального похідного тіазолу – [3-алліл-4-(41-мето ксифеніл)-3Н-тіазол-2-іліден]-(32-трифлуорометилфеніл)аміну гідроброміду з умовною назвою Кардіазол, як перспективного вітчизняного кардіопротекторного лікарського засобу. Запропоновано зручний та ефективний метод отримання субстанції Кардіазолу, який придатний для промислових масштабів. У серії in vitro дослідів встановлено, що Кардіазол характеризується виразною кардіотропною дією, співмірною з мілдронатом. Встановлено, що за внутрішньоочеревинного введення білим щурам у дозі 7 мг/кг Кардіазол спричиняє гіпотензивний ефект і призводить до зниження артеріального тиску на 12,8 % і 16,7 % через 60 хв і 180 хв після введення, не впливає на частоту та ритм серцевих скорочень. Встановлено, що застосування Кардіазолу викликає кардіопротекторний ефект і спричиняє зниження рівня летальності білих щурів за адреналінової моделі інфаркту міокарда, покращує біохімічний профіль маркерів патологічного процесу (АСТ, ЛДГ, МВ-КФК) і нормалізує зміни на електрокардіограмі.

Відповідно до сучасних уявлень, інгібіцію циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) розглядають як один з важливих механізмів протизапальної активності нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП). Тому пошук нових НПЗП, селективних до ЦОГ-2, є дуже актуальним завданням. Мета дослідження – синтезувати й оцінити потенційну спорідненість до ЦОГ-2 похідних 4-аміноN-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-їл)-бензенсульфонаміду порівняно з целекоксибом (ЦК) – відомим селективним інгібітором ЦОГ-2 на етапі первинного молекулярного докінгу. Кип’ятінням еквімолярних кількостей 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7H-азепіну та 4-амінобензенсульфонаміду в толуолі синтезовано 4-аміно-N-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-їл)-бензенсульфонамід. Подальшим модифікуванням кінцевої аміногрупи синтезовані відповідні ацил-(4 а­с) і ароїл- похідні (5 d­h). Визначено, що всі сполуки показують хороші значення вільної енергії зв’язування з сайтами ЦОГ-2. Проте базова молекула 3 і сполуки 4 a­c займають положення в ніші, що є характерною для ЦК. Їхня мінімальна вільна енергія зв’язування знаходиться в межах від -8,6 ккал/моль до -9,3 ккал/моль, що дає підставу досліджувати ці сполуки як потенційні інгібітори ЦОГ-2. Експериментальну верифікацію прогнозу протизапальної та аналгезуючої активності похідних бензолсульфонаміду було проведено на прикладі найактивнішої сполуки 4 а з використанням білих мишей і щурів. Протизапальну активність сполуки 4 а досліджували на моделі карагенанового набряку, а антиноцицептивну дію на моделі вісцерального болю та больової реакції, індукованої карагенаном. Порівняльні дослідження сполуки 4 а з ЦК дозволяють передбачити, що один з механізмів протизапальної дії похідних 4-аміно-N-(4,5,6,7-тетрагідро-3Н-азепін-2-їл)-бензен сульфонамідів може бути реалізований шляхом взаємодії з ЦОГ-2. Отримані дані є свідченням перспективності пошуку активних сполук з властивостями інгібіторів ЦОГ-2 у зазначеному хімічному ряду.