Эффекты Производных Адамантана На Поведенческую Активность Мышей На Разных Стадиях Экспериментального Паркинсонического Синдрома

Abstract

Ключевым звеном патогенеза болезни Паркинсона (БП) является гибель дофаминергических нейронов в черной субстанции, вызывающая резкое снижение уровня дофамина в стриатуме головного мозга. Длительное терапевтическое применение предшественника дофамина L-ДОФА приводит к развитию тяжелых побочных эффектов и прогрессированию заболевания. Новый антипаркинсонический препарат, производный адамантана - гимантан (N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид) обладает нейропротекторными и противовоспалительными свойствами. Цель работы: провести сравнительное изучение влияния производных адамантана - гимантана и амантадина - на параметры локомоторной активности мышей на разных стадиях развития паркинсонического синдрома (ПС). Материал и методы. Эксперименты проводили на мышах-самцах линии C57Bl/6 (n = 98) в возрасте 3-4 месяцев и массой тела 22-24 г. Стадии (начальную, среднюю и позднюю) ПС моделировали внутрибрюшинным введением нейротоксина1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) однократно (в дозе 16 мг/кг, 30 мг/кг, 40 мг/кг), или многократно (4 раза по 12 мг/кг или 4 раза по 20 мг/кг с интервалом 2 часа). Гимантан и амантадин гидрохлорид (мидантан) вводили животным в дозе 20 мг/кг однократно за 30 мин до введения МФТП, или 4 раза при многократном введении нейротоксина. Развитие ПС оценивали по выраженности мышечной ригидности и изменению двигательной активности животных. Результаты. Показано, что введение гимантана и амантадина увеличивало длину пробега, число стоек мышей, а также снижало выраженность ригидности и степень нарушения координации движений животных с ПС, вызванным МФТП в дозе 16 мг/кг (однократно) и 4 × 12 мг/кг (многократно). При этом эффекты гимантана были более выраженными в сравнении с эффектами амантадина. Антипаркинсонический эффект обоих препаратов был слабее на промежуточной стадии ПС, вызванного однократным введением МФТП в дозе 30 мг/кг, и отсутствовал на поздней стадии ПС, вызванного многократным введением МФТП в дозе 4 × 20 мг/кг. Заключение. В сравнении с амантадином гимантан при предварительном введении более эффективно предупреждал снижение двигательной активности, нарушение координации движения и развитие ригидности животных на ранней стадии развития ПС.A key element in the pathogenesis Parkinson’s disease (PD) is death of dopaminergic neurons in substantia nigra, which leads to a sharp decrease in striatal concentration of dopamine. Long-term use of levodopa-containing drugs results in severe side effects and the disease progression. A new antiparkinsonian drug, the adamantine derivative, hemantane (N-(2-adamantyl)-hexamethyleneimine hydrochloride), has neuroprotective and anti-inflammatory features. Objective: To compare effects of hematane and amantadine on locomotor activity of mice at different stages of the parkinsonian syndrome (PS). Methods. Experiments were performed on C57Bl/6 male mice (n = 98) aged 3-4 months and weighing 22-24 g. The stages (early stage, mid-stage, and advanced stage) of parkinsonian syndrome (PS) were simulated in C57Bl/6 mice by intraperitoneal injections of a neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), either at a single dose of 16 mg/kg, 30 mg/kg, and 40 mg/kg, or repeatedly, 4 times at 12 mg/kg or 4 times at 20 mg/kg at 2-h intervals. Gimantan and amantadine hydrochloride (midantan) were administered to animals at a single dose of 20 mg/kg 30 minutes prior to MPTP administration or 4 times with the repeated administration of the neurotoxin. The development of PS was detected by muscle rigidity and changes in motor activity. Results. Administration of either hematane or amantadine increased the distance traveled and the number of rearings, and also reduced severity of the rigidity and impairment of movement coordination when PS was induced by a single injection of MPTP 16 mg/kg and repeated injections of MPTP 4 × 12 mg/kg. Furthermore, the effects of gimantan were more pronounced in comparison with the effects of amantadine. The antiparkinsonian effect of both drugs was weaker at the mid-stage of PS caused by a single injection of MPTP 30 mg/kg and was absent at the advanced stage of PS caused by repeated injections of MPTP 4 × 20 mg/kg. Conclusion. Compared to amantadine, the prior administration of gimantan more effectively prevented the decrease in motor activity, impaired coordination of movements and development of stiffness in animals at the early stage of PS.

The effect of hemantane on the level of pro-inflammatory cytokines in the nigrocaudate complex of the brain of mice with experimental parkinsonism

“…На основании полученных результатов можно предположить, что антипаркинсонический эффект гимантана на раннюю клиническую стадию экспериментального МФТП-индуцированного ПС, обнаруженный нами ранее [3], осуществляется, в том числе, за счет снижения уровня провоспалительных цитокинов в нигростриатной системе, предупреждая снижение жизнеспособности ДАергических нейронов.…”

“…В предыдущих наших исследованиях было показано, что производное адамантана -гимантан (N-(2-адамантил)-гексаметиленимина гидрохлорид) -оказывал антипаркинсонический и нейропротективный эффекты, снижая выраженность паркинсонической симптоматики на ранней фазе развития экспериментального паркинсонического синдрома (ПС) у мышей, вызванного введением пронейротоксина 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) [3]. Гимантан на экспериментальной модели нейровоспаления, индуцированного инъекцией липополисахарида, предотвращал потерю массы тела, развитие акинезии животных, а также снижал уровень цитокина IL-6 в крови [4,5].…”