No abstract

Актуальность. Патологическая агрегация ДНК/РНК-связывающего белка FUS ассоциирована с развитием бокового амиотрофического склероза (БАС) и фронтотемпоральной лобарной дегенерации (ФТЛД). Трансгенные мыши оригинальной линии FUS[1-359] с нейроспецифической экспрессией аберрантной формы белка FUS человека характеризуются прогрессирующей дегенерацией двигательных нейронов и низкой продолжительностью жизни, что соответствует фенотипу БАС. После четырех генераций обратного скрещивания была выделена сублиния мышей L_FUS[1-359] с увеличенной продолжительностью жизни и отсутствием моторных нарушений. Цель. Целью исследования являлась характеристика сублинии животных L_FUS[1-359] как модели ФТЛД. Материалы и методы. Методом ПЦР в реальном времени сравнивалось количество копий трансгенной кассеты и уровни ее экспрессии у животных оригинальной линии и сублинии L-FUS[1-359]. Когнитивные функции животных оценивали в батарее поведенческих тестов. Результаты. Выявлено, что у животных оригинальной и трансгенной сублиний в геноме присутствует одинаковое число копий трансгенной кассеты, однако уровень ее экспрессии снижен в 10 раз у мышей L_FUS[1-359]. У L_FUS[1-359] мышей, достигших возраста 7 месяцев, были выявлены статистически достоверные отклонения в ряде поведенческих параметров, которые указывают на изменение эмоционального состояния животных. Заключение. Полученные данные могут свидетельствовать о развитии у данной сублинии медленно прогрессирующей FUS-протеинопатии с фенотипом ФТЛД. Background. Pathological aggregation of the DNA/RNA-binding FUS protein is associated with development of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) and frontal-temporal lobar degeneration (FTLD). The original strain of transgenic mice, FUS[1-359] with neurospecific expression of the truncated form of human FUS protein is characterized by progressive neurodegeneration of motor neurons and early lethality, which matches the ALS phenotype. After four generations of backcrossing, a substrain of L_FUS [1-359] mice was isolated, which had increased lifespan and no phenotypic motor disorders. Aim. The aim of the study was to characterize the L_FUS[1-359] substrain as a FTLD model. Materials and methods. The number of copies and expression levels of the transgenic cassette were compared in the original strain and the transgenic substrain using quantitative RT-PCR. Cognitive function of animals was evaluated using a battery of behavioral tests. Results. Animals of the original strain and the transgenic substrain had an equal number of copies of the same transgenic cassette but the level of human FUS expression was 10 times lower in the nervous system of L_FUS[1-359] mice than in the original strain. Results of behavioral tests for the cognitive function showed that L_FUS [1-359] mice developed statistically significant deviations by the age of 7 months, which indicated a change in the emotional condition. Conclusion. The results of the study suggested that L_FUS [1-359] mice may represent a model of slowly progressing FUS-proteinopathy with the FTLD phenotype.

No abstract

In the present study we have used a transgenic mice overexpressing an amyloidogenic protein, gamma-synuclein, in the nervous system to address the effect of dimebon on proteinopathy progression. Neuroprotective effect of chronic dimebon administration in these mice at organismal level was confirmed by the increased lifespan. Using histological and biochemical approaches we have demonstrated that dimebon reduced the number of amyloid inclusions in spinal cord of transgenic animals and decreased the content of ubiquitinated proteins in detergent-insoluble fractions. These effects are likely to occur at the level of aggregated protein species, since transgene expression was not altered. Thus, pathological protein aggregation serves as one of dimebon targets in neurodegeneration.