Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus-2 (SARS-CoV-2) adalah virus penyebab COVID-19. Salah satu target potensial untuk pengobatan SARS-CoV-2 ialah Main protease (Mpro). Daun sirih hijau (Piper betle L.) adalah tanaman yang terbukti secara ilmiah mempunyai efek sebagai antibakteri dan antivirus. Bagian dari tanaman sirih (Piper betle L.) seperti akar, biji, dan daun bermanfaat untuk pengobatan, tetapi yang paling umum digunakan adalah bagian daun. Tujuan penelitian ini ialah untuk mengetahui potensi dan interaksi senyawa metabolit sekunder daun sirih hijau sebagai antivirus penghambat Mpro pada SARS-CoV-2 dengan protein ID: 5R84 menggunakan uji penambatan molekul. Pengujian ini meliputi penambatan molekul, pengujian Lipinski dan prediksi ADMET. Metode yang digunakan berbasis oriented docking dengan kompleks protein ligand dibuat semi fleksible docking menggunakan software Autodock4. Hasil secara keseluruhan diperoleh dua puluh lima senyawa uji dari metabolit sekunder daun sirih hijau berpotensi sebagai penghambat Mpro dan senyawa uji yang mempunyai nilai energi binding (energi ikat bebas (?G)) terbaik yang berasal dari Piperine sebesar - 8,27..kcal/mol, disusul oleh Piperlonguminine sebesar..-8,07..kcal/mol serta Kaempferol - 7,95..kcal/mol. Piperine sendiri diprediksi memiliki absorbsi yang bagus, distribusi pada VDss tinggi, tetapi bukan subtrat dan inhibitor dari CYP 450, memiliki total klerens yang tinggi, berpotensi menimbulkan iritasi pada kulit dan toksik pada uji protozoa T.pyriformis. Residu asam amino HIS 41, MET 49, PHE 140, HIS 163, MET 165, GLU 166, ASN 142, ARG 188, dan GLN 189 banyak berkontibusi terbentuk ikatan hydrogen.