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The receptor tyrosine kinase ERBB2 plays a central role in the development of breast cancer and other epithelial malignancies. Elevated ERBB2 activity is believed to transform cells by transmitting mitogenic and antiapoptotic signals. Here we show that tightly regulated overexpression of oncogenic ERBB2 in human breast carcinoma cells does not stimulate proliferation but provokes premature senescence, accompanied by up-regulation of the cyclin-dependent kinase inhibitor P21WAF1/CIP1. A similar effect was caused by retrovirus-mediated overexpression of oncogenic ERBB2 in low-passage murine embryonic fibroblasts. In contrast to previous observations based on constitutively overexpressing cell lines, P21 induced by tetracycline-regulated ERBB2 localizes to the nucleus in arrested cells. P21 up-regulation seems to be independent of the P53 tumor suppressor protein, and senescence-associated phenotypic alterations are reversed by specific inhibition of P38 mitogen-activated protein kinases. Functional inactivation of P21 by antisense oligonucleotides is sufficient to prevent cell cycle arrest as well as the senescent phenotype, thereby identifying the P21 protein as the key mediator of hypermitogenic cell cycle arrest and premature senescence in breast carcinoma cells. Our results may thus indicate that premature senescence represents an inherent anticarcinogenic program during ERBB2-driven mammary tumorigenesis. We propose a multistep model for the process of malignant transformation by ERBB2 wherein secondary lesions either target P21 or downstream effectors of senescence to bypass this primary fail-safe mechanism.

Zur Therapie fortgeschrittener Mammakarzinome wird erfolgreich der monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin) eingesetzt. Der Mechanismus beruht auf der Blockierung der Funktion des Onkogens HER-2/neu. Aktuelle Studien untersuchen die Effektivität von Herceptin auch in der adjuvanten Situation. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir im Mausmodell das Remissionsverhalten von Tumoren nach gezieltem Abschalten der Expression von HER-2/neu in Abhängigkeit von der Gröûe der Tumoren. Damit sollten tumorbiologische Grundlagen für den Einsatz von Herceptin in der adjuvanten Situation aufgezeigt werden. Material und Methoden: HER-2/neu transfizierte NIH3T3-Zellen wurden subkutan in die dorsale Hautpartie von 52 Nacktmäusen gespritzt. Für die Kontrolle des Tumorwachstums in vivo wurde ein Modell zur kontrollierten Expression von HER-2/neu verwendet, das TET-OFF-System. Mit diesem System wurde die Expression von HER-2/neu wahlweise durch die Zugabe bzw. den Entzug von Anhydrotetracyclin ab-oder angeschaltet, wobei vier Behandlungsgruppen gebildet wurden, die sich bezüglich der Tumorgröûe bei Behandlungsbeginn und der Dauer der Behandlung mit Anhydrotetracyclin unterschieden. Der Verlauf des Tumorwachstums wurde im MRT verfolgt.

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