Marfan syndrome is an inherited disorder of connective tissue manifested in the ocular, skeletal and cardiovascular systems. It is inherited as an autosomal dominant with high penetrance, but has great clinical variability. Linkage studies have mapped the Marfan locus to chromosome 15q15-21.3. There have been no reports of genetic heterogeneity in the syndrome. Following the identification of fibrillin (a glycoprotein component of the extracellular microfibril), immunohistopathological quantification of the protein in skin and fibroblast culture, and examination of fibrillin synthesis, extracellular transport, and incorporation into the extracellular matrix (D. M. Milewicz, R.E.P., E. S. Crawford and P. H. Byers, manuscript in preparation) have demonstrated abnormalities of fibrillin metabolism in most patients. A portion of the complementary DNA encoding fibrillin has been cloned and mapped by in situ hybridization to chromosome 15. Here we report that the fibrillin gene is linked to the Marfan phenotype (theta = 0.00; logarithm of the odds (lod) = 3.9) and describe a de novo missense mutation in the fibrillin gene in two patients with sporadic disease. We thus implicate fibrillin as the protein defective in patients with the Marfan syndrome.

Die Mukoviszidose (cystische Fibrose, CF) wird durch eine Störung des CFTR (Cystische Fibrose Transmembran Regulator)-Gens hervorgerufen. Bei der CF handelt es sich um eine stark variable Erkrankung, die bei einigen Betroffenen schon innerhalb der ersten Lebensjahrzehnte zum Tode führt, während andere Patienten 30–40 Jahre alt werden. Die CF-Patienten unterscheiden sich ferner hinsichtlich der Organsysteme, die von der Erkrankung betroffen sind, und der bei ihnen auftretenden Komplikationen. Einige Variationen des CF-Phänotyps sind auf die Art des CFTR-Defekts zurückzuführen. Der CFTR-Genotyp bestimmt in erster Linie das Ausmass der exokrinen Pankreasinsuffizienz und korreliert mit dem Ausmass der pathologisch erhöhten Chloridkonzentrationen im Schweiss und den Missbildungen des männlichen Genitaltrakts. Die unterschiedlichen Ausprägungen der Lungenerkrankung, welche die Hauptursache der mit der CF assoziierten Morbidität und Mortalität ist, werden jedoch durch Faktoren hervorgerufen, die nicht mit dem CFTR-Gen zusammenhängen. In den letzten Jahren wurden Modifier-Gene identifiziert, die das Ausmass der Lungenerkrankung bei CF-Patienten beeinflussen. Umweltfaktoren, wie z.B. sozioökonomischer Status und Passivrauch-Exposition, wirken sich ebenfalls auf das pulmonale Outcome aus. Derzeit gewinnen wir umfassendere Einblicke in die Ursachen, die den bei CF-Patienten festgestellten Unterschieden zu Grunde liegen, und diese Einblicke ermöglichen uns die Entwicklung neuer Massnahmen zur Erstellung von Prognosen und neuer Therapien.

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