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The respective roles of controlled clinical trials and observational studies (cohort or case-control studies) in evaluating the efficacy, safety and usefulness of a drug were analysed. A randomised, controlled, double-blind study is the best method of estimating the efficacy of a treatment. It provides the least biased and most robust estimate of the causal relationship. In certain situations and on the basis of certain criteria, observational studies can have a proof-of-efficacy value. Randomised, controlled, pre-and postmarketing authorisation (MA) clinical studies identify the rarer adverse effects and compare them with those resulting from the reference treatment. Before the MA, the pooled safety data from different controlled trials can provide an estimation of relatively frequent adverse events and subjects at risk. However, an observational study is the most appropriate method of evaluating the safety of a drug in the currently used conditions. By definition, a drug influences the health of a population if it directly or indirectly improves its health. A drug would have a major role in public health if it reduced mortality or morbidity related to a particular disease or if it improved the quality of life of patients with this disease. Prior to marketing a product, modelling is the approach of choice to quantify the expected effect. Pragmatic, postmarketing trials and observational studies are the reference methods used to define the population affected, the efficacy and safety of the drug in a real situation and its usefulness for public health. In conclusion, randomised clinical trials remain the reference approach for evaluating efficacy, while observational studies have a confirmatory value. Observational studies are the most appropriate way of evaluating safety in the currently used conditions, as the clinical trial has limited indications. In the interests of public health, modelling is the pre-marketing approach of choice, while pragmatic trials and observational studies are the postmarketing reference approaches.

231Répondre à de multiples questions au cours d'un même essai clinique est un problème bien connu des chercheurs qui s'investissent dans la recherche clinique. Or, si multiplier les analyses est une tentation légitime, le risque d'aboutir dans ce contexte à des conclusions faussement positives est réel et affecte la crédibilité des résultats. Le contrôle de ces erreurs s'effectue par un ajustement sur l'erreur de type I [1] * . De nombreuses méthodes ont été développées dans cet objectif. Elles utilisent habituellement un «fractionne-ment» du risque d'erreur de type I appliqué à chacune des hypothèses testées. La méthode choisie doit être définie dans le protocole; à défaut, il sera demandé d'utiliser l'approche la plus conservative (procédure de Bonferroni, voir plus loin). Les procédures les plus couramment utilisées sont décrites ci-dessous ; pour approfondir certaines techniques, le lecteur est invité à consulter des revues plus détaillées [2-5], ainsi que les références de chaque technique. Pourquoi ajuster sur l'erreur de type I ?Supposons que n tests, correspondant à n critères de jugement, soient réalisés pour comparer un nouveau traitement à un traitement témoin, chaque test étant réalisé au niveau de signification α (en général, α = 5%) ** . Même si les traitements administrés dans les deux groupes ont des effets identiques, c'est-à-dire que l'hypothèse nulle est vraie pour les n critères de jugement, il est possible que les données expérimentales mettent en évidence des variations dues au seul effet du hasard. Dans le cas des essais à comparaisons multiples, la probabilité de faire au moins une erreur de type I augmente en fonction du nombre de tests réalisés (Figure 1): ainsi, la probabilité d'obtenir au moins une différence faussement significative est de 40% en réa-lisant dix tests, de 64% avec vingt tests et de 87 % avec quarante tests (risque d'erreur= 1 -[1-α] n ). Toutefois, ces probabilités sont calculées en supposant que les tests sont indépendants; or, les tests sont en général positivement corrélés, ce qui diminue le risque d'erreur de type I *** . Néanmoins, le risque d'inflation du risque de type I est réel et doit être contrôlé: on fait alors appel à un ajustement.

RésuméLa place relative des essais cliniques comparatifs et des études observationnelles (cohortes ou études castémoins) a été étudiée dans l'objectif d'évaluer l'efficacité, la tolérance et l'intérêt de santé publique d'un médicament. L'essai randomisé, comparatif, réalisé en double insu est la meilleure méthode pour estimer l'efficacité d'un traitement. Il permet l'estimation la moins biaisée et la plus robuste de la relation causale. Dans certaines situations et sous certains critères, des études observationnelles peuvent avoir valeur de preuve d'efficacité. Les études cliniques randomisées comparatives en pré-et post-AMM (autorisation de mise sur le marché) permettent d'identifier les effets indésirables plus rares et de les comparer au traitement de référence. Avant l'AMM, les données de sécurité regroupées des différents essais comparatifs peuvent permettre d'estimer des événements indésirables relativement fréquents et les sujets à risque. Cependant, l'étude observationnelle est plus adaptée pour évaluer la sécurité d'emploi dans les conditions réelles d'utilisation. Par définition, un médicament a un impact sur la santé des populations s'il permet d'améliorer directement ou indirectement son état de santé. Un médicament aura un intérêt majeur en termes de santé publique s'il réduit la mortalité ou la morbidité liée à cette maladie ou s'il améliore la qualité de vie des patients qui en sont atteints. Avant la commercialisation d'un produit, la modélisation est l'approche de choix pour quantifier l'impact attendu. En post-AMM, les essais pragmatiques et les études observationnelles sont les méthodes de référence pour définir la population rejointe, l'efficacité et la tolérance en situation réelle et l'intérêt en santé publique d'un médicament. En conclusion, l'essai clinique randomisé reste la référence pour l'évaluation de l'efficacité, l'étude observationnelle ayant une valeur confirmatoire. L'étude observationnelle est plus adaptée pour évaluer la sécurité d'emploi dans les conditions réelles d'utilisation, l'essai clinique ayant des indications limitées. Pour l'intérêt de santé publique, la modélisation est l'approche de choix en pré-AMM. En post-AMM, les essais pragmatiques et les études observationnelles sont les références.

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