A development of the Arithmetic Mean Toxicity (AMT) approach is presented in this article. Twenty six physicochemical descriptors, calculated by using the HYBOT program, along with molecular weight and lipophilicity were included in the selection of structural and physicochemical neighbours (analogues). Toxicity predictions of 906 chemicals from the REACH Pre-Registration Substance (PRS) list were carried out with the application of six nearest structural neighbours and three pairs of structural/physicochemical neighbours on the basis of molecular polarizability, the sum of negative atomic charges in a molecule, the sum of H-bond acceptor and donor factors and the octanol-water partition coefficient. The best prediction results were obtained three pair structural neighbours were applied (each pair contains one chemical with a higher and one chemical with a lower descriptor value). The prediction of toxicity as the mean arithmetic toxicity value of the nearest structural and physicochemical neighbours can be considered a robust approach for the read-across of properties (toxicity data) between analogues. Traditionally, analogues would be selected by expert judgement, but increasingly the availability of large databases and the application of nearest neighbour approaches such as the AMT approach provide a means of automating such assessments.

No abstract

2 Институт здоровья и защиты потребителя, Европейская комиссия -Объединённый исследовательский центр, ул. Энрико Ферми 2749, 21027 Испра, Италия Приведено компьютерное моделирование взаимосвязи физико-химических дескрипторов органических соединений и их острой токсичности при внутривенном введении мышам. Данный подход включает три стадии: отбор структурно-родственных соединений для каждого из рассматриваемых соединений указанной выборки (кластеризация), построение количественных соотношений структура-токсичность для каждого кластера (без включения рассматриваемого соединения), применение построенных КССА уравнений для оценки токсичности рассматриваемых соединений. Этот подход был использован для расчёта токсичности 10241 соединений при их внутривенном введении. Для 7759 соединений из указанного общего числа, имеющих структурных соседей с индексом сходства (индекс Танимото) на уровне 0,30 и выше, стандартное отклонение рассчитанных значений от экспериментальных составило 0,51 при ошибке экспериментального определения ±0,50 в величине log(1/LD 50 ). Для оставшихся соединений (~24%) результаты расчетов не столь совершенны, что связано с отсутствием для них достаточного числа структурно-родственных аналогов. Предполагается, что описанная в данной статье КССА модель может быть полезной для предсказания биологической активности и токсичности больших массивов соединений.Ключевые слова: КССА, токсичность, структурное сходство, HYBOT, DRAGON, кластеризация, регрессионные модели.ВВЕДЕНИЕ. Традиционно для моделирования количественной взаимосвязи структура -активность (КССА) используются линейные регрессионные уравнения между различного рода дескрипторами и свойством (активность, токсичность). Такой подход основывается на предположении гладкого профиля свойства/активности. Однако в последнее время появились свидетельства, что указанный традиционный подход КССА моделирования неадекватно описывает свойство/активность разнообразных по структуре соединений [1]. 489* -адресат для переписки

Modeling of quantitative structure -activity relationships (QSAR) between physicochemical descriptors of organic chemicals and their acute intravenous toxicity in mice have been presented. This approach includes three steps: structure similarity chemicals selection for every compound of interest (clus terization); construction of quantitative structure -toxicity models for every cluster (without including of compounds of interest); application of the obtained QSAR equations for chemical of interest toxicity esti mation. This approach has been applied for calculations of acute intravenous toxicity for 10241 organic chemicals. For 7759 compounds possessing structural neighbors with the Tanimoto index (Tc) of 0.30 and above the standard deviation of the calculated vs. experimental log(1/LD 50 ) values was 0.51 at the estimation of the experimental determination error of ±0.50 (log(1/LD 50 ) value). Calculations performed for remaining compounds (~24%) were not as good as those made for the former group, possibly due to lack of reasonable number of structurally related analogues. It's suggested that this QSAR approach can be useful for prediction of biological activity and toxicity of large sets of chemical compounds.