La fiebre de origen desconocido (FOD) representa un desafío diagnóstico para lo médicos, ya que existen múltiples diagnósticos diferenciales entorno a ello y su enfoque se basa en las caracteristicas clínicas distintivas de cada patología. Estás pueden agruparse en enfermedades cuya etiología es de origen infeccioso, autoinflamatorias o autoinmunes, neoplasias malignas, e incluso en un gran porcentaje de los casos no se encuentra una causa aparente. Cada una de ellas está asociada con síntomas, signos clínicos y hallazgos de laboratorio característicos, que si bien no son específicos cuando se analiza de forma individual, pueden ser de utilidad para establecer un diagnóstico y así mismo elegir el tratamiento apropiado para el paciente. Las clasificaciones etiológicas siguen siendo las mismas desde 1991, sin embargo, la evaluación clínica inicial combinado con los avances tecnológicos actuales, han permitido tener un mejor rendimiento diagnóstico y un tratamiento oportuno. A continuación, revisaremos definiciones recientes, abordaje clínico guiado por fases, seguido de los nuevos avances en medicina nuclear y metagenómica, con sus respectivas ventajas y limitaciones.