The reaction of cyanothioacetamide with aromatic aldehydes and 1,3-dicarbonyl compounds followed by aminomethylation or S-alkylation gave a series of heterocyclic derivatives with a 1,2,3,4-tetrahydropyridine or 1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline fragment. The resulting compounds were tested for analgesic activity in vivo. Some of the prepared compounds showed an antinociceptive effect superior to that of ketorolac in dynamics.

Introduction: It is revelant to solve the problem of anesthesia based on the research of new highly effective and safe medicines. Among modern studies, the preparation of heterocyclic compounds starting from cyanothioacetamide with analgesic and anti-inflammatory activities is of considerable interest. Materials and Methods: болевой синдром Results: It is shown that all the studied 1,4-dihydropyridines and condensed thieno[2,3-b]pyridines and reveal analgesic activity of varying degrees of severity, based on the values of the criterion Anat. Discussion: It was found that the most pronounced analgesic activity was shown by three studied samples: compounds AZ-023, AZ-331 and AZ-383. The complex criterion of analgesic activity of Anat for animals receiving a sample AZ-023 was 50.1, exceeding the indicator in the comparison group by 42 times. The values of this criterion in animals that had received samples AZ-331 and AZ-383 were the highest, namely 64.3 and 68.4, which is 53 and 57 times higher than that of sodium metamizole, respectively. Conclusion: The obtained results and the advantage of the studied samples over the reference drug determine the expediency of further preclinical studies and a detailed study of their acute and chronic toxicity, as well as hepato-, nephro-, hemato- and gastrotoxicity. Graphical Abstract

Луганский государственный медицинский университет имени Святителя Луки (ЛГМУ им. Св. Луки) 91045, г. Луганск, ул. 50 лет Обороны Луганска, 1г 2 Белгородский государственный национальный исследовательский университет (НИУ БелГУ) Россия, 308015, Белгородская область, г. Белгород, ул. Победы, 85 3 Научно-исследовательская лаборатория «Химэкс» Луганского национального университета им. Владимира Даля (НИЛ «Химэкс» ЛНУ им. В. Даля) 91034, г. Луганск, кв. Молодежный, 20а, корп. 7 4 Кубанский государственный университет (КубГУ) Россия, 350040, г. Краснодар, ул. Ставропольская, 149 Актуальность данного исследования связана с большим количеством побочных эффектов, вызываемых применением нестероидных противовоспалительных средств. Ранее в наших работах освящалась противовоспалительная, жаропонижающая и анальгетическая биологическая активность тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных α-цианотиоацетамида. Цель исследования-определение острой пероральной токсичности in vivo новых производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов, производных α-цианотиоацетамида, с лабораторными шифрами ТD0364, ТD0353, ТD0351, CV036, CV125 и OC05184. Материалы и методы. Исследование проводилось в соответствии с Межгосударственным стандартом ГОСТ 32644-2014 (OECD, Test № 423:2001, IDT) на 63 белых лабораторных крысах-самках массой 180-220 г в осенний период в сертифицированной фармакологической лаборатории. Результаты. Введение максимальной (2000 мг/кг) дозировки производных тетрагидропиридона и гексагидрохинолина пяти опытных образцов под лабораторными шифрами ТD0364, ТD0353, ТD0351, CV036, CV125 характеризовалось нулевой летальностью. Видимых признаков нейротоксичности, ульцерогенности, гепатотоксичности нами не было обнаружено. Соединение с лабораторным шифром OC05184 после внутрижелудочного введения в дозе 2000 мг/кг привело к гибели всех крыс в группе в течение первых 12 часов, однако введение образца OC05184 в дозировке 300 мг/кг не привело к гибели животных на протяжении 2 недель. Более того, никаких признаков токсичности с первых минут внутрижелудочного введения в этой дозировке нами не было зарегистрировано. Заключение. Пять исследуемых производных тетрагидропиридонов и гексагидрохинолинов с шифрами ТD0364, ТD0353, ТD0351, CV036 и CV125 относятся к малотоксичным соединениям (5 класс токсичности). Соединение с лабораторным шифром OC 05184 относится к 4 классу токсичности. Ключевые слова: тетрагидропиридоны; гексагидрохинолины; производные α-цианотиоацетамида; острая пероральная токсичность.

Introduction: Due to widespread inflammatory processes, often accompanied by pain and fever syndromes, NSAIDs are now the most prescribed drug group in the world. NSAIDs are characterized by taking a leading position in the number and severity of adverse actions. In recent decades, the efforts of scientists have been aimed at seaching for adequate ways to increase the safety profile of NSAIDs. Materials and methods: In a series of experiments, the main objects of research were derivatives of α-cyanothioacetamide – new tetrahydropyridones under laboratory codes TD 0364, TD 0353, TD 0351, CV 036, as well as hexahydroquinolines CV 125 and OCO 5184. One promising area for searching for effective and safe pharmacological agents is some derivatives of α-cyanothioacetamide (CAS Number: 7357-70-2). The trigeminal orofacial pain test and the thermal tail immersion test were used to assess the analgesic effect. Determination of antipyretic activity was carried out on the yeast-fever model. To study an anti-inflammatory activity, the method of subacute non-infectious parotitis was used. Results and discussion: The results of the experiment made it possible to find among the new samples of tetrahydropyridones and hexahydroquinolines the compounds with analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activities, which, in terms of these types of activities in dynamics, surpass the reference (paracetamol, diclofenac sodium, and ketorolac). It is important that these compounds have low acute toxicity. Conclusion: The consequence of the above is the necessity of further preclinical and clinical studies of samples of α-cyanothioacetamide derivatives in order to create new promising highly effective and safe drugs with analgesic, anti-inflammatory and antipyretic activities.