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Introduction:The use of ketamine as an option in the treatment of depressive disorder is growing rapidly, supported by numerous clinical trials attesting its efficacy and safety. Esketamine, the S (+) enantiomer of ketamine, is the most widely used form in the anesthetic environment in some countries, and new studies have shown that it may also be effective in depression and with better tolerability. However, no study so far has directly compared esketamine with racemic ketamine. Here we propose a protocol of a clinical trial to evaluate esketamine as a noninferior medication when compared to ketamine in the treatment of patients with treatment-resistant depression.Methods/design:This study protocol is for a randomized, controlled, double-blind noninferiority clinical trial. Subjects will be 18 years or older, with major depression characterized as treatment-resistant. Participants will receive a single infusion of either esketamine (0.25 mg/kg) or ketamine (0.5 mg/kg) over 40 minutes. The primary outcome will be the difference in remission rates between the 2 treatment arms at 24 and 72 hours after drug infusion. Secondary outcomes will include other timepoints, measurements of cognition, dissociation, and blood biomarkers.Discussion:A head-to-head study is the best way to evaluate whether the esketamine is in fact comparable to the racemic ketamine in terms of both efficacy and safety, and, if positive, it would be an initial step to increase the access to that type of treatment worldwide.Ethics and dissemination:The study was approved by the local Institutional Review Board (University Hospital Professor Edgard Santos—Federal University of Bahia—Number: 46657415.0.0000.0049). Subjects will only participate after voluntarily agreeing and signing the Informed Consent Form. The study findings will be published in peer-reviewed journals and presented at national and international conferences.Trial registration:This trial has been registered in the Japan Primary Registries Network (JPRN): UMIN000032355, which is affiliated with the World Health Organization.

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ResumoOs autores apresentam uma sintética revisão da história da doença bipolar, a partir de Araeteus da Capadócia até os tempos atuais. O conceito moderno de doença bipolar foi iniciado na França, com os trabalhos de Falret (1851) e Baillarger (1856). Os conceitos seminais de Emil Kraepelin mudaram as bases da nosologia psiquiátrica, e o seu conceito unitário a respeito da "insanidade maníaco-depressiva" foi amplamente aceito e adotado. As idéias de Kraepelin e Weigandt constituíram-se na pedra angular para sua concepção unitária da doença maníaco-depressiva. Depois de Kraepelin, no entanto, as idéias de Kleist e Leonhard, na Alemanha, e o trabalho de Angst, Perris e Winokur enfatizaram a distinção entre as formas unipolar e bipolar da depressão. Mais recentemente a ênfase mudou novamente para o espectro bipolar, que se estende até os limites dos temperamentos normais (Akiskal e colaboradores). Finalizando, os autores sumarizam as controvérsias quanto à nosologia do transtorno bipolar e suas fronteiras com a esquizofrenia, os quadros esquizoafetivos e as chamadas psicoses ciclóides.Palavras-chave: Transtorno bipolar, espectro bipolar, estados mistos, história, transtornos do humor, transtorno esquizoafetivo, psicoses ciclóides. AbstractThe authors review briefly the history of bipolar disorder from Araeteus of Cappadocia to our times. The modern concept of bipolar disorder was built in France, through the work of Falret (1851) and Baillarger (1854). The pivotal concepts of Emil Kraepelin changed the basis of psychiatric nosology, and Kraepelin´s unitary concept of manic-depressive insanity was largely accepted. Kraepelin and Weigandt´s ideas on mixed states were a cornerstone to this unitary concept. After Kraepelin however, the ideas of Kleist and Leonhard, in Germany, and the work of Angst, Perris and Winokur emphasized the distinction between unipolar and bipolar forms of depression. More recently the emphasis changed again to the bipolar spectrum, which expanded to the borders of the normal temperaments (Akiskal and co-workers). At the end the authors summarize the controversies concerning the nosology of bipolar disorder and its boundaries with schizophrenia, schizoaffective disorders and cycloid psychosis.

Epidemiological and phenomenological data are convergent and emphasize the similarities of obsessive-compulsive features among different cultures and geographic regions (North and South America, Europe, Africa, Asia) Dados epidemiológicosO transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) era considerado, há cerca de uns 15 anos, uma doença bastante rara; de fato, estudos da década de 1950 apontavam para uma prevalência de cinco pacientes para cada 10.000 pessoas (ou 0,05%). Não foi senão depois de um amplo estudo epidemiológico americano, o ECA (Epidemiological Catchment Area Study), que os psiquiatras e os meios de comunicação em geral passaram a dar maior importância ao TOC e às doenças relacionadas a essa condição. Este estudo encontrou uma taxa de prevalência de 2,5% para o tempo de vida (lifetime prevalence), 1 fazendo do TOC o quarto transtorno psiquiátrico mais comum, sendo precedido apenas, em ordem de freqüência, por fobias, abuso e dependência de drogas e depressão maior. Tratando-se de um estudo epidemiológico muito amplo, que se utilizou de uma entrevista rigidamente estruturada (DIS -Diagnostic Interview Schedule) aplicada por entrevistadores leigos, não faltaram críticas aos resultados do ECA, que teria, segundo muitos especialistas, superestimado a prevalência de algumas doenças, em particular das fobias e do TOC. De fato, estudos mais recentes, como o de Stein et al, 2 compararam o resultado de entrevistas feitas por examinadores leigos com a avaliação diagnóstica realizada por médicos especializados (que reavaliaram os mesmos pacientes), e os resultados foram muito discrepantes. A prevalência de TOC, para o último mês, foi de 3,1%, de acordo com os avaliadores leigos, e de 0,6%, de acordo com os especialistas (outros 0,6% teriam sintomas obsessivocompulsivos subclínicos); os leigos tenderiam, segundo esses autores, a superestimar a prevalência do TOC a partir do relato de preocupações excessivas (rotuladas erroneamente como obsessões) e de fenômenos sem maiores repercussões para a Abstract Keywords vida das pessoas. Mesmo considerando essa estimativa de 0,6% (prevalência para o último mês), o TOC deve ser considerado uma doença de grande importância para a saúde pública, seja pelos prejuízos sociais que acarreta, seja pelo sofrimento que causa aos pacientes e às suas famílias.Recente publicação da Organização Mundial da Saúde (OMS) abordou os custos do TOC em termos de gastos diretos e indiretos com a doença; os últimos incluindo incapacidade para o trabalho, impacto sobre a família, aposentadoria precoce e assim por diante. A OMS, em colaboração com o Banco Mundial e a Harvard University, incluíram o TOC na lista das dez doenças (de todas as especialidades) que maior impacto têm sobre a incapacitação social (The Global Burden of Disease 3 ). Em amostra clínica de 105 pacientes brasileiros, estudada para o presente trabalho, 4 30% encontravam-se inativos em conseqüên-cia da doença, sem trabalhar ou estudar.De grande importância é o estudo de Dupont et al, 5 que conclui que aproximadamente 2% dos suicídios ...