1 Национальный исследовательский Томский политехнический университет, Томск, Российская Федерация 2 Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова, Москва, Российская Федерация 3 Научно-исследовательский институт кардиологии, Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук, Томск, Российская Федерация 4 Компания «Р-Фарм», Санкт-Петербург, Российская Федерация Нейтрон-захватная терапия (НЗТ) пучками тепловых нейтронов (n 0 ) с высокой плотностью частиц является наи-более перспективным методом терапии неоперабельных злокачественных новообразований головного мозга с использованием Gd в форме устойчивых ацетатных комплексов с возможностью визуальной оценки методом магнитно-резонансной томографии (МРТ). Эффективность НЗТ определяется максимальной дозой, которая созда-ется в опухолевых клетках продуктами реакции захвата n 0 атомами Gd. Проанализировав кинетику прямого погло-щения и обратной диффузии комплексов Gd в ткани опухолей мозга при МРТ, нам удалось показать, что она во всех случаях линейна и концентрация Gd в опухоли в момент T определяется какПри этом величина коэффициента прямого транспорта k плазма-опухоль =5,87±0,31 на порядок превосходит скорость обратной диффузии k опухоль-плазма =0,91±0,23. Тогда по данным однократного диагностического динамического ис-следования возможно рассчитать оптимальную схему дозирования Gd для достижения терапевтического эффекта нейтронного пучка известной плотности при НЗТ, одновременно избегая высвобождения Gd в здоровых тканях. Neutron capture therapy (NCT) with thermal neutron beams of high flux density is the most promising method of therapy for inoperable malignant brain tumors using Gd in stable acetate complexes with possibility of visualization by magnetic resonance imaging (MRI). The effectiveness of NCT is determined by the maximum dose that is created in tumor cells by products of the capture of thermal neutrons by Gd atoms. Analyzing the kinetics of direct absorption and inverse diffusion of Gd complexes in brain tumor tissue by MRI, we were able to show that it is linear in all cases and Gd concentration in the tumor at the moment T is defined as С tum (Т) = k pl-tum • ∫ С pl (t)•exp(-k tum-pl (T-t))dt. At the same time, the value of the direct transport factor k plasma-tumor =5.87±0.31 is an order of magnitude higher than the rate of reverse diffusion k tumor-plasma =0.91±0.23. Then, according to the data of a single diagnostic dynamic study, it is possible to calculate the optimal regimen of Gd administration to achieve the therapeutic effect of a neutron beam of known flux density for NCT, while avoiding the release of Gd in healthy tissues.

ель исследования. Мы попытались количественно оценить высвобождение Gd(III) из парамагнитных контрастных препаратов в организме с использова-нием специально разработанной феноменологической фармакокинетической модели. Материалы и методы. На основе мультикомпартментной математической мо-дели кинетики циклических и линейных комплексов Gd была проанализирована их диссоциация за счет трансметаллирования ионами микроэлементов (Zn, Co и Mn). Мо-дель включала компартменты плазмы крови (как центральный), соединительной и мы-шечной ткани, печени, почек, с расчетом констант прямого (плазма-ткань) и обратного (ткань-плазма) переноса. Для расчета реальных констант переноса использовались дан-ные динамических МРТ-исследований с охватом головы, грудной клетки, печени и по-чек, в Т1-ВИ спин-эхо режиме (TR=15 мс, TE=500 мс, матрица 256х392, длительность кадра 15-30 с). Тканевая диссоциация парамагнетиков моделировалась на основе кон-курентного вытеснения Gd микроэлементами, в соответствии со схемой трансметалли-рования Kalman-Tyrcso. В качестве показателей стабильности ПМК использовались ин-дексы термодинамической (Ктерм) и «кажущейся» (при pH=7,4) стабильности. Модели-ровались процессы распределения и диссоциации гадодиамида; гадопентетата ди-меглюминовой соли, гадобутирола, гадоверсетамида. Предполагалось, что во всех слу-чаях парамагнетик вводится в центральную камеру, в плазму крови одномоментно. Модель была реализована в средах MatLab и SciLabРезультаты. При моделировании диссоциации парамагнетиков на основе фе-номенологической модели было выявлено отсутствие распада более 20% введенной до-зы и безопасное применение -для линейных полиацетатных контрастов при снижении СКФ до 32-33 мл/мин/м2, а циклических -до СКФ = 22 мл/мин/м2. Задержка пара-магнетика в тканях определялась соотношением коэффициентов прямого и обратного транспорта и отмечалась только в ткани опухоли головного мозга, в которой это соот-ношение было наибольшим как при использовании линейных (гадодиамид -kплазма-опухоль = 5,87 ± 0,31 мл/мин/100 см3; kопухоль-плазма = 0,91±0,23 мл/мин/100 см3), так и циклических (гадобутирол -kплазма-опухоль = 5,42 ± 0,37мл/мин/100 см3; kопу-холь-плазма = 0,71 ± 0,17 мл/мин/100 см3) контрастов.Заключение. По результатам фармакокинетической модели диссоциации кон-трастов-парамагнетиков, при существующих показателях кинетической стабильности высвобождение парамагнетика в плазме превышала 20%, и риск токсичности резко повышался для случая линейных контрастов-парамагнетиков -при СКФ менее 33 мл/мин/1,73м2, и для циклических -при СКФ менее 22 мл/мин/1,73 м2.Ключевые слова: магнитно-резонансная томография, парамагнитное контрасти-рование, Гадолиний, фармакокинетическое моделирование, риск токсичности.Контактный автор: Усов В.Ю.,

No abstract