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al. Spanish BH4-responsive phenylalanine hydroxylase-deficient patients: evolution of seven patients on long-term treatment with tetrahydrobiopterin.

The synthesis of a new series of I-aryl-3-aryloxymethyl-3-methyltriazenes (2) has been achieved by the reaction of the acetoxymethyltriazene (Ar-N=N-NMe-CH,OAc) with the appropriate phenol in dry chloroform solution. Tnazenes of type 2 are also formed by reaction of the acetoxymethyltriazene with the sodium phenolate, generated by reaction of the phenol with sodium hydride in dry chloroform, but under these conditions a second product is formed, which has been identified as an isomer of 2. The structure of the second product has been elucidated by spectroscopic analysis to be the I-aryl-3-(hydroxyaql)methyl-3-methyltriazene (3). The formation of these two isomeric products is accounted for by the ambident nature of the nucleophilic phenolate ion in the displacement of the acetoxy leaving group. The mass spectra of all the triazenes of type 2 exhibit a fairly intense peak at M -102, which is suggested to arise from a novel intramolecular rearrangement. Two examples of the triazenes of type 2 have been tested for antitumour activity on the NCI tumour panel and have shown statistically significant differential sensitivity in several cell lines. Preliminary investigation of the stability of these triazenes in physiological-pH buffer suggests that they may have the appropriate chemical stability for pro-drug application in therapy.Key words: triazene, synthesis, antitumour, phenol, spectroscopy, aryloxymethyltriazene, prodrugs. On a effectuC la synthkse d'une nouvelle sCrie de 1-aryl-3-aryloxymCthy1-3-mCthyltriaz6nes (2) par la reaction, en solution dans du chloroforme sec, de l'acCtoxymCthyltriazi3ne (Ar-N=N-NMe-CH,OAc) avec le phenol approprie. Le rkaction de I'acCtoxymCthyltriazkne avec le phenolate de sodium, genere par une reaction du phenol avec l'hydrure de sodium dans du chloroforme sec, conduit aussi a la formation des triazttnes du type 2; toutefois, dans ces conditions, il y a formation concomitante d'un autre produit que l'on a identifie comme un isomere du produit 2. Sur la base d'analyse spectroscopiques, on a Ctabli que le second produit est le I-aryl-3-(hydroxyaryl)mCthyl-3-mCthyltriazene (3). On explique la formation de ces deux produits isom2riques par la nature ambidente de l'ion phCnolate nucleophile dans la reaction de substitution du groupement acktoxyle nuclCofuge. Les spectres de masse des triazenes de type 2 prksentent tous un pic assez intense M -102 qui proviendrait d'un nouvel exemple de rearrangement intramolCculaire. On a Cvalu6 deux des triazenes de type 2 pour leur activitk antitumorale sur un ensemble de tumeurs NCI; ces produits prksentent des sensibilites diffkrentielles statistiquement significatives dans plusieurs lignCes de cellules. Une Ctude prCliminaire de la stabilite de ces triazknes dans des tampons a pH physiologique suggere qu'ils ont peut-Ctre la stabilitk chimique approprike pour &tre utilisCs cornrne prC-mCdicaments.

Reaction of 3-acetoxymethyl-1-aryl-3-methyltriazenes with sodium thiophenolate or thiocresolate in anhydrous dimethylformamide affords a new series of 3-arylthiomethyltriazenes (2), Ar-S-CH2-NMe-N=N-Ar'. These triazenes are remarkably labile in aqueous buffer and may be good pro-drugs for the active metabolite of the antitumour dimethyltriazenes. The reaction of arenediazonium fluoroborates with 1,3-thiazolidine in aqueous acetone affords a new series of N-arylazo-1,3-thiazolidines (4); the arylazothiazolidines represent a new class of triazene in which the N3 nitrogen is incorporated into a heterocyclic unit, in this case a 1,3-thiazolidine. Nuclear magnetic resonance spectra of the arylazothiazolidines show evidence for rotational isomerism of the exocyclic N2-N3 bond in the triazene moiety. La reaction des acCtoxymCthy1-3 aryl-1 methyl-3 triaztnes avec le thiophknolate ou le thiocrCsolate de sodium, dans le dimCthylformamide anhydre, fournit une nouvelle sene d'arylthiomkthyl-3 triaztnes (2), Ar-S-CHI-NMe-N=N-Ar '. Dans des tampons aqueux, ces triaztnes sont remarquablement labiles et, pour cette raison, ils peuvent Ctre de bons prCcurseurs de drogues pour le mCtabolite actif des dimCthyltriazknes antitumoraux. La rkaction des fluoroborates d'artnediazonium avec la thiazolidine-1,3, dans de I'acCtone aqueuse, fournit une nouvelle sdrie de N-arylazothiazolidines-1,3 (4); les arylazothiazolidines correspondent 1 une nouvelle classe de triazkne dans laquelle l'azote N3 est incorporC dans un hCtCrocycle; dans ce cas, il s'agit d'une thiazolidine-1,3. Les spectres en resonance magnCtique nucltaire des arylazothiazolidines suggtrent l'existence d'une isomCrie de rotation autour de la liaison exocyclique N2-N3 de la portion triaztne.[Traduit par la revue]