The blood-brain barrier (BBB) is known to protect healthy brain cells from potentially dangerous chemical agents, but there are many evidences supporting the idea that this protective action is extended to tumor cells. Since the process of angiogenesis in brain tumors leads to BBB breakdown, biochemical characteristics of the BBB seem to be more relevant than physical barriers to protect tumor cells from chemotherapy. In fact, a number of resistance related factors were already demonstrated to be component of both BBB and tumor cells. The enzyme glutathione S-transferases (GST) detoxify electrophilic xenobiotics and endogenous secondary metabolites formed during oxidative stress. A role has been attributed to GST in the resistance of cancer cells to chemotherapeutic agents. This study characterized 8-methoxypsoralen (8-MOP) as a human GST P1-1 (hGST P1-1) inhibitor. To identify and characterize the potential inhibitory activity of 8-MOP, we studied the enzyme kinetics of the conjugation of 1-chloro-2,4-dinitrobenzene (CDNB) with GSH catalyzed by hGST P1-1. We report here that 8-MOP competitively inhibited hGST P1-1 relative to CDNB, but there was an uncompetitive inhibition relative to GSH. Chromatographic analyses suggest that 8-MOP is not a substrate. Molecular docking simulations suggest that 8-MOP binds to the active site, but its position prevents the GSH conjugation. Thus, we conclude that 8-MOP is a promising prototype for new GST inhibitors pharmacologically useful in the treatment of neurodegenerative disorders and the resistance of cancer to chemotherapy.

No abstract

A adesão terapêutica é definida como o grau de cumprimento das instruções médicas pelo paciente. A terapia endócrina ou hormonioterapia consiste no uso de substâncias semelhantes a hormônios, ou supressoras desses, para inibir o crescimento tumoral. É um tratamento de longa duração, com efeitos adversos importantes, o que implica em dificuldade de adesão. Neste estudo foram utilizados dois métodos para avaliar a adesão, o teste Morisky e Green e o questionário proposto por Marques. De acordo aos resultados do teste Morisky e Green, 80% dos pacientes entrevistados foram considerados não aderentes, enquanto, por meio do questionário de Marques, analisando os fatores que podem influenciar a não adesão, foi detectada uma média de pontos de 24,83±4,84, que corresponde ao resultado de nenhuma dificuldade em aderir ao tratamento. Houve diferença nos resultados, porém as metodologias de avaliação e a elucidação das informações extraídas diferem de tal modo, que cada método deve ser analisado separadamente e criticado dentro de suas limitações. Foi possível inferir que o teste Morisky e Green é útil para nortear uma avaliação, porém não reflete bem o grau de adesão, uma vez que tende a superestimar a não adesão. Todavia, avaliar os fatores que podem influenciar a adesão, como proposto por Marques, é uma maneira útil de detectar as dificuldades dos pacientes em aderir ao tratamento medicamentoso, a fim de influenciar de maneira positiva a adesão.

FARIAS, M. T. Influence of ethylbenzene on the pharmacokinetic enantiosselective of lercanidipine in rats. 2007. 68f. Dissertation (Master).