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Starting with properly protected sugar alcohols, bioerodible polycarbonates having pendant hydroxy substituents at the main polymer chain (poly(hydroxyalkylene carbonatéis, (PHAC's)) have been synthesized for the first time. The PHAC's are the first examples of water-soluble polycarbonates. Due to water solubility, these polyols may replace PEG's in some applications. On derivatization of the hydroxy groups as a carboxylic or carbonic acid ester or as an ortho ester, additional bioerodible polycarbonates having quite different solubility and degradation properties were available.

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5-[2-Methoxy-5-(4-pyridinyl)phenyl]-2,1,3-benzoxadiazole (PDE472) is a selective inhibitor of the phosphodiesterase PDE4D isoenzyme, which is a recognised drug target for the treatment of asthma. Different synthetic routes to PDE472 were investigated, and the research synthesis was optimised to prepare a phase I batch on pilot-plant scale with the focus on the elimination or minimization of inherent process risks. An important refinement of the key Negishi aryl-aryl coupling involved preforming the arylpalladium complex, which was then added to the arylzinc intermediate. Residual palladium was removed from PDE472 via crystallization of the hemi-maleate salt, which afforded drug-substance containing <2 ppm Pd.

Syntheses of Enantiomerically Pure Violaxanthius and Related CompoundsThe epoxides 16 and ent-16, prepared by Sharpless-Katsuki oxidation of 15 in excellent yield and very high enantiomeric purity, were used as synthons for the preparation of (+)-(S)-didehydrovomifoIio1 (45), (+)-(6S,7E,9E)-abscisic ester 46, (+)-(6S,7E,9Z)-abscisic ester 47, (-)-(3S,7E,9E)-xanthoxin (49), (-)-(3R,7E,9E)xanthoxin (50), (3S,5R,6S,3'S,S'R,6S, all-E)-violaxanthin (1) (3R,SR,SS,3'R,SR,6S, all-,?)-violaxanthin (55) and their (9Z) (see 53,57), (1 32) (see 54,58), and (152) (see 60) isomers. The novel violadione (61) was prepared from I by oxidation with DMSO/Ac,O. By base treatment, 61 was converted into violadienedione (62), a potential precursor of carotenoids with phenolic end groups. Schema 3 5 R'= H, R'=CH=CHC(CH,)=CHCOOCH, 6 8 R'=Ac, R2=C=CCH(CH3)0Ac 9 11 R'=Ac, R'=CH=CHCOCH, 12 7 1 : 6 [8] 10 1.2 [9] 13 1.4 [lo] eine ergiebige Synthese von 1 anstrebten. Fur unsere Syntheseplanung war die Tatsache wichtig, dass Epoxydierungen an der 3-Hydroxy-j3-Endgruppe stets zu einem Uberwiegen der cis-Stereoisomeren gefuhrt hat; s. 5-+6/7, 8-+9/10 und 11+12/13 in Schema 3. Besonders ungunstig sind die Ergebnisse auf der Carotinoid-Stufe, wie Resultate an Lutein [ll], Antheraxanthin [12] und Zeaxanthin (s. Kap.8) zeigen. Wir haben deshalb einen andern Weg eingeschlagen und die Epoxid-Funktion als erstes Chiralitatszentrum und die OH-C(3)-Gruppe nachtraglich eingefiihrt. Damit kam die enantioselektive Epoxydierung nach Sharpless et al. [13] als entscheidender Schritt an den Anfang der Synthese. Synthese der diastereoisomeren (SR,6S)-3-Hydroxy-5,6-epoxy-ionyliden-alkohole 38 und 39 (Schema 4) '). ~ AusIsophoroncarbonsaure-ethylester (14) wurde nach einer verbesserten Vorschrift nach [ 141 der Dioxolanylalkohol 15 erhalten'). Anschliessend wurden nach dem katalytischen Verfahren von [I31 bei -70" die enantiomeren Epoxide 16 und ent-16 in Ausbeuten von 93 bzw. 95% und ee-Reinheiten von 97,4 bzw. 94,8% hergestellt2). Hydrolyse der Acetale 17 und ent-17 ergab die sehr labilen Ketone 18 und ent-18, welche unter sauren und basischen Bedingungen rasch in die Enone 19 bzw. ent-19 ubergingen. Diese unerwunschte Reaktion liess sich durch Acetal-hydrolyse mit Montmorillonit ('clay und nachfolgender Reduktion rnit (NaBH,/Et,O/MeOH/ 1,2-Dimethoxyethan ( = Monoglym)) weitgehend vermeiden. Allerdings gelang uns trotz vieler Versuche nicht, eine diastereoselektive Reduktion zu erreichen: 20 und 21 entstanden nebeneinander im Verhaltnis 1 :0,7. Nach Schutz von OH-C(3) durch Veresterung rnit Pivaloyl-chlorid (+22 bzw. 23) wurde die AcO-Gruppe verseift (+24 bzw. 25), der Alkohol mit DMSO/Oxalyl-chlorid [16] oxydiert und der Aldehyd 26 bzw. 27 rnit einer Wittig-Reaktion zum geschutzten Epoxyionon 28 bzw. 29 oder nach Wittig-Horner zum C,,-Ester 30 bzw. 32 verlangert. Dabei entstand stets auch das (9Z)-Isomere 31 bzw. 33, und zwar im Fall von reinem 26 zu ca. 40%, bei reinem 27 zu ca. 20%. Alle Isomeren wurden rein hergestellt und spektroskopisch charakterisiert; s....