Rapamycin and axitinib block different kinases in signaling pathways such as PI3K-Akt-mTOR and BDNF-TrkB, respectively. Both have antiseizure and antioxidative actions, which justify studying the combined effects of these drugs upon seizures and oxidative stress in the chronic model of epilepsy. The investigation aimed to look for the combined effect of rapamycin and axitinib upon pentylenetetrazol (PTZ)-kindled seizures and oxidative stress. Experiments were performed on 300 two-to four-month-old Wistar male rats, which had been kindled daily with PTZ (35.0 mg/kg, i.p.). Malondialdehyde (MDA) level, superoxide dismutase (SOD) activity, and glutathione (GSH) level were determined in brain tissues of kindled rats before and after the treatment. The analysis of antiseizure and antioxidative actions was performed using ED 50 of rapamycin and axitinib, with their combined administration using graded dosages of ED 50 of each drug. The median effective dose (ED 50 ) for rapamycin and axitinib was 0.93 and 4.97 mg/kg, respectively. ED 50 of rapamycin when combined with axitinib (2.0 mg/kg) was 0.60 mg/kg, which was reduced by 35.6% when compared with the ed 50 administered alone (P < 0.05). The MDA level increased from 152.9±24.8 to 388.3±49.2 nmol/mg of protein (P < 0.05), while SOD activity reduced from 11.14±2.33 to 3.54±1.08 IU/mg of protein (P < 0.05) in brain tissues of the kindled rats. Combined treatment with rapamycin (0.56 mg/kg, i.p.) and axitinib (2.0 mg/ kg, i.p.) resulted in a significant rise in SOD activity (11.09±1.86 IU/mg) and GSH level (7.32±1.34 µg/mg) when compared with the kindled rats (P < 0.05). Combined axitinib and rapamycin therapy have an antiepileptic and antioxidative effect on PTZ-kindled seizures.

No abstract

Мета роботи. Дослідження гострої токсичності та протизапальної (антиексудативної) активності спиртових екстрактів трави сну білого (Pulsatila alba). Матеріали і методи. Дослідження гострої токсичності проведено на 78 безпородних білих щурах обох статей масою 190–220 г, яким вводили тестовані спиртові екстракти трави сну білого (Pulsatila alba) одноразово внутрішньошлунково за допомогою металевого зонда в дозах 5000, 10 000 та 15 000 мг/кг. Для вивчення антиексудативної активності використовували карагенінову модель запального набряку задньої лапи білих щурів (42 тварини). Досліджувані екстракти вводили внутрішньошлунково в дозі 2 мл/кг. Як препарати порівняння використовували диклофенак натрію та кеторолаку трометаміну. Результати й обговорення. Результати вивчення гострої токсичності екстрактів трави сну білого (Pulsatila alba) свідчать про відсутність будь-яких токсичних проявів при внутрішньошлунковому введенні в дозах 5000, 10 000 та 15 000 мг/кг на білих щурах, що дозволяє віднести їх до VI класу токсичності (відносно нешкідливі речовини). Спиртові екстракти трави сну білого проявляють протизапальну активність на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура і фармакологічний ефект залежить від концентрації етанолу та співвідношення сировина:екстрагент. Найкращу антиексудативну активність проявляє 70 % спиртовий екстракт (1:20), показник пригнічення запальної реакції якого становив 27 %, що дещо поступається референс-препаратам (нижче на 10 та 17 % відносно кеторолаку трометаміну та диклофенаку натрію, відповідно) та є хорошим показником для рослинних протизапальних засобів. Висновки. Досліджено гостру токсичність та протизапальну дію спиртових екстрактів трави сну білого (Pulsatila alba) і встановлено, що 70 % спиртовий екстракт (1:20) є відносно нешкідливою речовиною (VI клас токсичності) та проявляє виразну протизапальну активність (показник пригнічення запальної реакції - 27 %) на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура при внутрішньошлунковому введенні.

Determining the role of endogenous factors as markers of chronic epileptic activity allows pathogenetically justifying new approaches to treating epilepsy. The aim of the work was the immunohistochemical study of the expression of the tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and nuclear factor p-NF-κB in the tissue of the dorsal parts of the hippocampus in rats with kindling seizures. Kindling was produced in 15 rats by three-week i.p. pentylenetetrazole (PTZ, 35.0 mg/kg) administration. 20 control group rats were injected with 0.9% NaCl solution. The avidin-biotin-peroxidase method was used in 10 control group rats for staining. The rest ten rats composed the negative control group and stained using only secondary antibodies. The color intensity of the brain sections of the control and kindling groups was compared with the color of the brain sections of the negative control group using the "Image J" program. In rats with PTZ-kindling, the level of TNF-α was 17.86+0.83 relative units (RU) and exceeded the corresponding indicator in the control group (4.78+0.14 RU), (p<0.001). The expression of p-NF-κB was 5.24+0.61 against 1.73+0.07 RU in control (p<0.001). Determination of the expression of TNF-α and NF-κB in limbic structures can be used as markers of the effectiveness of experimental treatment methods for chronic epilepsy. Key words: seizures, cytokines, hypoxia, pentylenetetrazol, hippocamp

The new aggregate data analyses revealed the earlier missing role played by the cerebellum long-term electrical stimulation in the absence epilepsy. Neurophysiologic data gained by authors favor that cerebellar serial deep brain stimulation (DBS) (100 Hz) causes the transformation of penicillin-induced cortical focal discharges into prolonged 3,5-3,75 sec oscillations resembling spike-wave discharges (SWD) in cats. Such SWDs were not organized in the form of bursts and persisted continuously after stimulation. Therefore the appearance of prolonged periods of SWD is regarded as a tonic cerebellar influence upon pacemaker of SWD and might be caused by the long-lasting DBS-induced increase of GABA-ergic extrasynaptic inhibition in forebrain networks. At the same time, cerebellar DBS high-frequency (100 Hz) suppressed bursts of SWD observed during the phase of stimulation. Different types of cerebellar DBS upon epileptic activity emphasized the absence seizure facilitation discussed with the reviewed data on optogenetic stimulation, neuronal activity of cerebellar structures, and functional magnetic resonance imaging data.