Zusammenfassung Hintergrund Ventrikuläre Arrhythmien treten mit einer hohen Prävalenz auf und sind mit einer hohen Morbidität und Mortalität assoziiert. Sowohl die obstruktive (OSA) als auch die zentrale (ZSA) Schlafapnoe können auf Grund ihrer Pathophysiologie zu vermehrten ventrikulären Arrhythmien beitragen. Ziel Dieser Artikel soll die komplexen Zusammenhänge und Erkenntnisse jüngster Forschungen bezüglich schlafbezogenen Atmungsstörungen (SBAS) und ventrikulärer Arrhythmien und deren Therapiemöglichkeiten beleuchten. Material und Methoden Es erfolgte eine Literaturrecherche basierend auf prospektiven, retrospektiven, klinischen und experimentellen Studien sowie Reviews, Metaanalysen und aktuellen Leitlinien, die seit 2014 in der Medline-Datenbank gelistet wurden. Ergebnisse Es besteht ein bidirektionaler Zusammenhang zwischen der SBAS und ventrikulären Arrhythmien. Intermittierende Hypoxie, oxidativer Stress, wiederkehrende Arousals, intrathorakale Druckschwankungen und kardiales Remodeling tragen im Rahmen der SBAS zu einer erhöhten ventrikulären Arrhythmieneigung bei. Der Schweregrad der OSA, gemessen mittels Apnoe-Hypopnoe-Index, ist mit der Prävalenz ventrikulärer Arrhythmien assoziiert. Ähnliche Ergebnisse liegen für Patienten mit ZSA und Herzinsuffizienz vor. Studien zu ventrikulären Arrhythmien bei ZSA-Patienten ohne Herzinsuffizienz fehlen. Eine Positivdrucktherapie (PAP) bei OSA- oder ZSA-Patienten führte in verschiedenen Studien zu einer reduzierten Anzahl an ventrikulären Arrhythmien. Dieser Zusammenhang konnte jedoch nicht in allen Studien bestätigt werden. Ventrikuläre Arrhythmien treten bei der OSA gehäuft nachts auf, bei der ZSA gleichmäßig über den Tag verteilt. Diskussion Bisherige Studien weisen einen Zusammenhang zwischen der OSA bzw. der ZSA und ventrikulären Arrhythmien trotz unterschiedlicher Pathophysiologie nach. Hinsichtlich des Effektes der PAP auf ventrikuläre Arrhythmien bei Patienten mit OSA und ZSA sind weitere Studien erforderlich.

BACKGROUND AND AIMS Kidney organoids are a valuable and innovative model to understand genetic diseases, kidney development and transcriptomic dynamics. However, their proteome has not been analyzed so far. It is unclear how their proteome changes during differentiation, and if more complex disease processes such as inflammatory tissue responses could be modelled with this approach. METHOD Here, we used proteomics to compare organoids with existing model systems such as native glomeruli and cultured cells. We characterize the trajectory of organoid differentiation and delineate innate immune responses in organoids to expand its scope as a model system in nephrology. We also compared our proteomics with bulk and single cell transcriptomic data. RESULTS Genes involved in podocytopathies and cystic kidney diseases were abundantly expressed on protein level, distinguishing organoids from almost every available cell culture model. On their pathway to terminal differentiation, organoids developed increased deposition of extracellular matrix. Single cell transcriptomic analysis suggests that most changes locate to podocytes and early podocyte progenitors. This matrix deposition is different from commonly used animal models of glomerular disease. A novel signaling system discovered was the TNFα system, a system also available in podocytes. Incubation of organoids with high concentrations of TNFα led to an activation of NF-kB signaling, and secretion of cytokines and complement components, alongside with extracellular matrix components. CONCLUSION Interestingly, this signaling system directly links inflammatory signaling, production of cytokines and complement, and production of extracellular matrix. Thus, we provide a repository of human kidney organoid proteins that revealed the potential to model pathophysiological pathways beyond genetic diseases.

Kidney organoids are a promising model to study kidney disease, but use is constrained by limited knowledge of their functional protein expression profile. We aimed to define the organoid proteome and transcriptome trajectories over culture duration and upon exposure to TNFα, a cytokine stressor. Older organoids increased deposition of extracellular matrix but decreased expression of glomerular proteins. Single cell transcriptome integration revealed that most proteome changes localized to podocytes, tubular and stromal cells. TNFα-treatment of organoids effected 320 differentially expressed proteins, including cytokines and complement components. Transcript expression of these 320 proteins was significantly higher in individuals with poorer clinical outcomes in proteinuric kidney disease. Key TNFα-associated protein (C3 and VCAM1) expression was increased in both human tubular and organoid kidney cell populations, highlighting the potential for organoids to advance biomarker development. By integrating kidney organoid omic layers, incorporating a disease-relevant cytokine stressor and comparing to human data, we provide crucial evidence of functional relevance of the kidney organoid model to human kidney disease.