An novel efficient catalytic approach to steroids by a double Heck reaction of the vinyl bromides 2 and the CD-building block 3 is presented. The new estrogen analogues 1a and 1b are formed via 23a and 23b in a highly regio-and stereoselective manner in good yields. They contain a cis-BC ring junction and two double bonds in the 6,7-and the 11,12-positions which can be functionalized in a selective way. Inter alia, homogeneous hydrogenation with (PPh 3 ) 3 RhCl to give 28 followed by hydrogenation with 1,4cyclohexadiene in the presence of palladium affords the known estradiol derivative 29a in 76% yield which can easily be transformed into estrone 31.S0002-7863(98)01539-X CCC: $15.00

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Numerous pharmacologically interesting compounds are available by the synthesis of hybrid natural products. Thus, for instance, the estrone-talaromycin hybrid 2, which is synthesized in a few steps from the estrone derivative 1 by a sequence in which a hetero-Diels-Alder reaction is the key step, exhibits notable cytotoxic activity.

Professor Michael Hanack zum 65. Geburtstag gewidmet Steroide sind aufgrund ihrer biologischen Aktivitlt und pharmakologischen Anwendung ein attraktives Syntheseziel. Trotz der Vielzahl bekannter Synthesemethoden['] besteht nach wie vor Bedarf an neuen Verfahren, sofern sie kurz und allgemein anwendbar sind und einen Zugang zu Verbindungen rnit neuartiger Struktur wie 1 b eroffnen (Schema 1). Hier beschreiben wir eine neue Strategie, die auf dem Aufbau des Ringes B des Steroidgerustes durch doppelte Heck-Reaktion zwischen dem (Z)-(2-Bromethenyl)brombenzol 2 b und dem Hexahydro-1 H-indenderi~at[~I 3 beruht; dieses kann in wenigen Stufen aus PfBu \ /Me0 3 + R& R R 5 a : R = H 5 b : R = CH3 Pd' -$5 R R \ R / R $5 \ R R ' R Me0 l b 2b + 3 6a : R = H 7 a : R = H 6 b : R = CH3 7 b : R = C H 3 p q \ \ I H \ / Schema 2. Heck-Reaktion zwischen 3 und 5. tionen von 3 rnit (Z)-(2-Bromethenyl)benzol[' 'I 10 und (E)-(2-Iodethenyl)benzol['z] 11 durchgefiihrt, die eine ahnlich hohe Regio-und Stereoeselektivitat wie die Umsetzungen rnit 5 zeigen (Schema 3). Bei ca. 50 YO Umsatz erhielt man aus 3 und 4 Schema 1. Retrosynthese von 1 b. 3 dem Hajo~-Wiechert-Keton[~] 4 synthetisiert werden. Hierbei wird die iiblicherweise schwierig zugangliche trans-Anellierung in 3 durch eine stereoselektive, intramolekulare, Pd-katalysierte Umlagerung eines Allylformiats erreichtf3].Erste von uns durchgefiihrte Untersuchungen zur Heck-Re-aktionr5] von 3 rnit Iodbenzol5a zeigten, daI3 die Bindungsbildung mit hoher Regio-und Stereoselektivitat an C-4 in 3 in anti-Stellung zur angularen Methylgruppe erfolgt (Schema 2 ) . So ergab die Umsetzung in Gegenwart katalytischer Mengen Pdo die 4-Phenyl-Derivate 6 a und 7 a mit 39 % bzw. 27% sowie das Regioisomer 8 mit 16% AusbeuteI6I, bei etwas hoheren Temperaturen und in Gegenwart von Ag,CO, wurde zusatzlich das Diphenyl-Derivat 9 erhalten (6a: 37%; 7a: 26%, 8: 8%; 9: 4%)[']. Stereoisomere von 6 und 7 konnten nicht nachgewiesen werden. Mit dem sterisch anspruchsvolleren 3-Iodtetra-methylbenzol5b in der Heck-Reaktion mit 3 wurden ausschlie-I3lich mit 90 % Ausbeute die an C-4 arylierten Produkte 6 b und 7 b im Verhaltnis 1 : 1 gebildett8]. Es wird angenommen, dal3 die Primarprodukte 7 a und 7 b zu 6 a bzw. 6b isomerisieren; der Zusatz von Silber~alzen['~ fiihrte nicht zu einer Unterdruckung der Isomerisierungllol.Fur den Aufbau des Steroidgerustes war es erforderlich, zwei zusatzliche C-Atome einzufugen, es wurden daher Heck-Reak-Telefax: Int. + 551/39-9476 [**I Diese Arbeit wurde von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (Sonderforschungsbereich 416) und dem Fonds der Chemischen Industrie gefordert. Der Schering AG danken wir fur die Bereitstellung eines Hydrindenon-Derivates.10 : (Z), X = Br 11 : (E), X = I & + / / 12 : (Z) 13 : (E) Schema 3. Heck-Reaktion zwischen 3 und 10 sowie 11 78 % 12 und 8 % 14, aus 3 und 11['41 ausschlieBlich 13 rnit 91 % Ausbeute. Fur die Synthese der Ostron-Derivate 1 a und 1 b wurden die (Z)-(2-Bromethenyl)brombenzole 2 a und 2b sowie die (Z)-(2-Bromethenyl)iodbenzole 2c und 2d eing...

By means of a double Heck reaction the pharmacologically interesting estrapentaene 3 can be synthesized regio‐ and stereoselectively from (Z)‐(2‐bromoethenyl)‐bromobenzene (1) and the indene derivative 2. A variety of novel steroids can be obtained by variation of the benzene and indene components and subsequent functionalization.