Saturated, fluorinated carbocycles are emerging as important modules for contemporary drug discovery. To expand the current portfolio, the synthesis of novel trifluorinated tetralins has been achieved. Fluorinated methyleneindanes serve as convenient precursors and undergo efficient difluorinative ring expansion with in situ generated p ‐TolIF 2 (>20 examples, up to >95 %). A range of diverse substituents are tolerated under standard catalysis conditions and this is interrogated by Hammett analysis. X‐ray analysis indicates a preference for the CH−F bond to occupy a pseudo ‐axial orientation, consistent with stabilising σ C−H →σ C−F * interactions. The replacement of the symmetric [CH 2 −CH 2 ] motif by [CF 2 −CHF] removes the conformational degeneracy intrinsic to the parent tetralin scaffold leading to a predictable half‐chair. The conformational behavior of this novel structural balance has been investigated by computational analysis and is consistent with stereoelectronic theory.

The regio-and enantio-selective, intermolecular vicinal fluoroamination of α-trifluoromethyl styrenes has been achieved by enantioselective I I /I III catalysis. Leveraging C 2 -symmetric resorcinol-based aryl iodide catalysts, it has been possible to intercept the transient iodonium intermediate using simple nitriles, which function as both the solvent and nucleophile. In situ Ritter reaction provides direct access to the corresponding amides (up to 89 % yield, e.r. 93 : 7). This main group catalysis paradigm inverts the intrinsic regioselectivity of the uncatalyzed process, thereby providing facile access to tertiary, benzylic stereocenters bearing both CF 3 and F groups. Privileged phenethylamine pharmacophores can be generated in which there is complete local partial charge inversion (CF 3 δÀ /F δÀ versus CH 3 δ + /H δ + ). Crystallographic analyses of representative β-fluoroamide products reveal highly pre-organized conformations that manifest the stereoelectronic gauche effect.

Gesättigte, fluorierte Carbocyclen haben sich als wichtiges Gerüst in der heutigen Wirkstoffforschung etabliert. Um das aktuelle Portfolio zu erweitern, wurde eine neue Methode zur Synthese von trifluorierten Tetralinen entwickelt. Fluorierte Methylenindane dienen dabei als geeignete Substrate und unterliegen einer effizienten, difluorierenden Ringexpansion mit in situ erzeugtem p-TolIF 2 (> 20 Beispiele, bis zu > 95 % Ausbeute). Eine Reihe verschiedener Substituenten wird unter den katalytischen Reaktionsbedingungen toleriert und das Ergebnis wird zusätzlich durch Hammett Analyse bestätigt. Die Rçntgenstrukturanalyse zeigt, dass die CH-F-Bindung eine pseudoaxiale Orientierung einnimmt, welche mit einer Stabilisierung der s C-H !s C-F * Wechselwirkung einhergeht. Das Ersetzen des symmetrischen [CH 2 -CH 2 ]-Motivs durch das nicht-symmetrische [CF 2 -CHF]-Motiv beseitigt die Konformationsentartung und führt zu einem vorhersagbaren Halbsessel. Die erhaltenen Konformationen dieses neuartigen strukturellen Gleichgewichts wurden durch Computeranalyse untersucht und das Ergebnis steht im Einklang mit der stereoelektronischen Theorie.

Die regio-und enantioselektive, intermolekulare vicinale Fluoraminierung von α-CF 3 -Styrolen wurde durch enantioselektive I I /I III -Katalyse erreicht. Unter Nutzung von C 2 -symmetrischen, Resorcinol-basierten Aryl Iodid-Katalysatoren war es möglich, das kurzlebige Iodonium-Zwischenprodukt mit einfachen Nitrilen abzufangen, die sowohl als Lösungsmittel als auch als Nucleophil fungieren. Die in situ Ritter-Reaktion bietet direkten Zugang zu den entsprechenden Amiden (> 25 Beispiele, bis zu 89 % Ausbeute und 93 : 7 e.r.). Dieses Paradigma der Hauptgruppenkatalyse kehrt die intrinsische Regioselektivität des unkatalysierten Prozesses um und bietet so einen einfachen Zugang zu tertiären, benzylischen Stereozentren, die sowohl eine CF 3 -Gruppe als auch ein Fluor tragen. Es können privilegierte Phenethylamin-Pharmakophore erzeugt werden, bei denen die vollständige lokale partielle Ladungsumkehr vorliegt (CF 3 δÀ /F δÀ versus CH 3 δ + /H δ + ). Kristallographische Analysen von repräsentativen β-Fluoramid-Produkten zeigen Konformationen, die den stereoelektronischen Gauche-Effekt verdeutlichen.

The regio- and enantio-selective, intermolecular vicinal fluoroamination of α-trifluoromethyl styrenes has been achieved under the auspices of enantioselective I(I)/I(III) catalysis. Leveraging C2-symmetric resorcinol-based aryl iodide catalysts, it has been possible to intercept the transient iodonium intermediate using simple nitriles, which function as both the solvent and nucleophile. In situ Ritter reaction, via the ephemeral nitrilium species, provides direct access to the corresponding amides (>25 examples, up to 89% yield, e.r. 93:7). This main group catalysis paradigm inverts the intrinsic regioselectivity of the uncatalyzed process, thereby providing facile access to tertiary, benzylic stereocenters bearing both CF3 and F groups. Privileged phenethylamine pharmacophores can be generated in which there is complete local partial charge inversion (CF3δ-/Fδ- versus CH3δ+/Hδ+). Crystallographic analyses of representative β-fluoroamide products reveal conformations that manifest the stereoelectronic gauche effect, leading to highly preorganized modules for next generation drug discovery.