Cystic fibrosis (CF) is the most common monogenic autosomal recessive disease, associated with pathogenic variants in the CFTR gene. The splicing variant c.3140-16T>A (3272-16T>A) has been described previously and, according to the Russian CF Patients Registry, occurs with a frequency of 0.34%. The phenotypic features of CF patients with the c.3140-16T>A variant were compared with those of patients with the genotype F508del/F508del. Patients with the allele c.3140-16T>A had higher average age and age at diagnosis, and the allele was present in a greater proportion of adults. Patients carrying the c.3140-16T>A allele were characterised by better physical development indicators, both in adults and in children, had preserved pancreatic function, as well as the absence of a number of complications, and required pancreatic enzyme replacement therapy less often than patients with the F508del/F508del genotype. Sweat test values also were lower in patients with the c.3140-16T>A genotype. According to the results of clinical and laboratory studies, the phenotype of patients with the genetic variant c.3140-16T>A can be considered “mild”. Functional CFTR protein activity in the presence of c.3140-16T>A was evaluated using intestinal current measurements (ICM) and the forskolin-induced swelling assay on organoids obtained from patients’ rectal biopsies. c.3140-16T>A had high residual CFTR channel activity and was amenable to effective pharmacological correction with thea VX-770 potentiator. To evaluate the effect of the variant on CFTR pre-mRNA splicing we performed a minigene assay, as well as RT-PCR analysis of RNA isolated from the nasal epithelium and rectal biopsy of patients. We showed that the c.3140-16T>A variant creates a novel acceptor AG dinucleotide within CFTR intron 19, resulting in a 14-nucleotide extension of exon 20. This frameshift produces a premature termination codon and triggers mRNA degradation by the nonsense-mediated decay (NMD) mechanism. Moreover, we observed that the c.3140-16T>A allele could produce a residual amount of normally spliced transcript, thus explaining the patient’s mild phenotype.

No abstract

-ФГБУ «НИИ пульмонологии» ФМБАРезюме Муковисцидоз (МВ) -тяжелое мультисистемное заболевание, требующее комплексного медикаментозного и немедикаментозного лече ния. Особенностям лекарственной терапии разнородных по числу и возрасту групп больных МВ, проживающих в разных регионах Рос сии, посвящено ограниченное число работ, однако общий анализ данных большой группы пациентов в рамках единого регистра ранее не проводился. Цель. Выявление особенностей медикаментозной терапии больных МВ в России по данным национального Регистра (2014). Материалы и методы. Использованы сведения о пациентах (n = 2 131; 2 092 живых и 39 умерших) из 74 регионов России, состоящих в на циональном Регистре больных муковисцидозом (2014). Медиана возраста пациентов составила 10,2 (15,2) года, доля взрослых (не моложе 18 лет) -29,2 %. Проанализирована частота назначения лекарственной терапии бронходилататорами, ингаляционными (иГКС) и си стемными (сГКС) глюкокортикостероидами (ГКС), дорназой альфа, гипертоническим раствором натрия хлорида, макролидами, систем ными и ингаляционными антибактериальными препаратами (АБП), панкреатическими ферментами, урсодезоксихолевой кислотой (УДХК), жирорастворимыми витаминами. Результаты. Частота применения медикаментозной терапии по России распределена следу ющим образом: бронходилататоры -65,9 %; иГКС -21,7 %; сГКС -5,5 %; макролиды -32,4 %; дорназа альфа -92,8 %; гипертоничес кий раствор натрия хлорида -45,9 %; внутривенные АБП -62,3 %; пероральные АБП -73,3 %; ингаляционные АБП -41,3 %; панкре атические ферменты -93,3 %; УДХК -91,4 %; жирорастворимые витамины -88,3 %. Отмечено, что взрослым больным наиболее часто назначаются бронхолитические препараты, АБП и ГКС; реже применяются панкреатические ферменты и УДХК. Заключение. Среди осо бенностей терапии российских больных по сравнению со странами Западной Европы можно выделить высокую долю назначения пан креатических ферментов, УДХК, дорназы альфа, гипертонического раствора и внутривенных АБП. По сравнению с США чаще назнача ются панкреатические ферменты, реже -бронходилататоры, гипертонический раствор натрия хлорида и ингаляционные АБП. Ключевые слова: муковисцидоз, регистр, лечение, терапия, дорназа альфа, гипертонический раствор натрия хлорида, бронходилата торы, глюкокортикостероиды, муколитические препараты, антибактериальные препараты, панкреатические ферменты, урсодезокси холевая кислота, Россия.

1 пермский государственный медицинский университет им. Е. А. Вагнера, Российская Федерация 2 Научно-исследовательский институт пульмонологии, москва, Российская Федерация 3 медико-генетический научный центр им. академика Н. п. Бочкова, москва, Российская Федерация epiDemiological anD clinical feaTures of «miDDle-urals» VarianT L138ins in cYsTic fiBrosis shadrina V. V. 1 , Krasovsky s. a. 2 , Kondratyeva e. i. 3 , furman e. g. 1 1 e. a. Vagner perm state medical university, russian federation 2 scientific research institute of pulmonology, moscow, russian federation 3 research centre for medical genetics, moscow, russian federation Представлен обзор литературы, посвященный патогенному варианту L138ins в гене CFTR при муковисцидозе. Вариант L138ins редко встречается в мире, однако часто регистрируется на Среднем Урале. До внедрения неонатального скрининга у пациентов с L138ins отмечалась поздняя диагностика заболевания. Клинически L138ins связан с формированием «мягкого» фенотипа муковисцидоза. При применении препаратов, влияющих на работу CFTR, положительный ответ получен на корректор CFTR люмакафтор и комбинацию люмакафтор/ивакафтор, что обусловлено расположением L138ins в гене CFTR.

Aim. The project National Register of Patients with Mucoviscidosis (MV), introduced in Russia, opened the widest perspectives for comparative analysis and summarizing of clinico-epidemiological data all over Russia, federal districts, regions and separate territories. The register data permit to generalize the experience of observation and management of MV patients in centers. Comparative analysis of the clinico-epidemiological characteristics of MV and volume of therapy in patients living in Perm Krai (PK) with the other regions of Privolzhsky Federal District (PFD) and Central Federal District (CFD) of Russia was carried out. Materials and methods. According to the Register of MV Patients in the Russian Federation for 2017, the data of 1576 patients with MV were analyzed: 930 (59.0 %) patients were observed in CFD, 600 (38.1 %) in PFD, 46 (2.9) in PK. Results. Among MV patients in PFD and PK, there was noted a great variety of variants of the gene CFTR, associated with both the presence of autochthonic and relatively closed ethnic groups and migration of the population. A high allele frequency of the variant E92K was revealed in patients of Chuvash Republic (55.3 %). A group of patients from PK, registered in 2017, had a low mean age, the lowest age of making a diagnosis. Conclusions. Clinico-epidemiological studies, according to the data of MV patients register, permitted to detect some peculiar features that can be significant for practical healthcare. Further studies on MV patients register should be continued.