Pharmacophoric analysis of the structure of valprazolamide, a 1,3,4-thiadiazolylamide derivative of valproic acid, was carried out. It was shown that the new valproate contains a substituted amide group, hydrophobic and electron-donor domеns – pharmacophores, determining its antiepileptic activity. Valproic acid has only a hydrophobic moiety. Modification of valproic acid by introducing an additional pharmacophore, 1,3,4-thiadiazole, into its structure leads to a decrease in toxicity and an increase in antiepileptic activity.

No abstract

Шизофрениясоциально значимое психическое расстройство, характеризующееся ранним началом и значительными временными и финансовыми затратами на лечение. Антипсихотики высокоэффективны в лечении шизофрении, но в то же время имеют широкий спектр нежелательных лекарственных реакций. Эффективность и безопасность антипсихотиков различна и зависит от характеристик генетически детерминированных механизмов: транспорт, биотрансформация и элиминация.Целью исследования является обозначение важности фармакогенетического тестирования перед началом терапии антипсихотиками на примере клинического случая тяжелых нежелательных реакций у 47летней женщины с шизофренией.Методы: анализ истории болезни пациента; клиническое наблюдение; биохимический анализ сыворотки крови; терапевтический медикаментозный мониторинг; фармакогенетическое тестирование.Клинический случай женщины с шизофренией, у которой было отмечено отсутствие терапевтического ответа на антипсихотики в течение нескольких лет после начала шизофрении. Было обнаружено, что она является гомозиготной носительницей нефункциональных вариантов CYP2D6*4 и CYP2C9*2, гетерозиготной носительницей нефункционального варианта CYP1A1*2A, что стало причиной полного отключения активности изоферментов 2D6, 2C9 и частичного -1A1 семейства CYP в печени и развития нежелательных реакций уже при использовании стартовых доз нескольких антипсихотиков, а также нарастания антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций при дальнейшей титрации дозы принимаемых антипсихотиков, нарастания тяжести позитивных (галлюцинации, бред). Отказ от проведения фармакогенетического тестирования до начала назначения антипсихотиков пациентке привело к длительному анамнезу (более 10 лет) антипсихотик-индуцированных нежелательных реакций при применении антипсихотиков в монотерапии и политерапии включая: арипипразол, галоперидол, зуклопентиксол, карипразин, кветиапин, палиперидон, рисперидон, алимемазин, хлорпромазин и др. (метаболизм с участием нефункционального изофермента CYP2D6); галоперидол, клозапин, оланзапин, перфеназин, промазин (метаболизм с участием нефункционального изофермента CYP2C9); галоперидол, оланзапин, пероспирон (метаболизм с участием низкофункционального изофермента СYP1A1).Таким образом, пациентка нуждалась в фармакогенетическом тестировании до назначения антипсихотиков

Introduction: The use of the pharmacophoric approach is a promising direction for modifying the chemical structure of 2-propylpentanoic (valproic) acid in order to obtain new drugs. Materials and methods: In the experiments on mice, acute toxicity, neurotoxicity, antiepileptic activity and analgesic effect of N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-propylpentanamide (valprazolamide) were evaluated. LD50 was determined by probit analysis. Neurotoxicity was determined in a rotarod test and a bar test in mice. The effects of valprazolamide on the exploratory behavior of mice in open field test and in a light/dark transition test were evaluated. Its antiepileptic activity was tested in mice against seizures induced by maximal electroshock, pentylenetetrazole (scPTZ); isoniazid, thiosemicarbazide, pilocarpine, and camphor. The analgesic effect was studied in a hot plate test. Results and discussion: N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-propylpentanamide was obtained by introducing pharmacophores into the structure of 2-propylpentanoic acid: a substituted amide group and an electron-donor domain of 1,3,4-thiadiazole. The LD50 value for intraperitoneal administration of a new 2-propylpentanoic acid: derivative to mice was 924.8 mg/kg, and the TD50 value in the rotarod test and the bar test were 456.7 mg/kg and 546.7 mg/kg, respectively. The suppression of orienting responses in the animals was noted when it was administered in neurotoxic doses. Valprazolamide showed the most antiepileptic activity on models of MES, scPTZ and isoniazid antagonism tests. The ED50 values were 138.4 mg/kg, 74.5 mg/kg, and 126.8 mg/kg, respectively. The therapeutic indices for these models of epilepsy were 6.7; 12.4; 7.3, and protective index – 3.3; 6.1 and 3.6, respectively. In the hot plate test, valprazolamide increased the latency period before a defensive response to a thermal stimulus (ED50 165 mg/kg). Conclusion: N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-propylpentanamide is a new 1,3,4-thiadiazolylamide derivative of 2-propylpentanoic acid with antiepileptic and analgesic activities, which belongs to the group of low-toxic agents. Graphic abstract N-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-2-propylpentanamide (3D) LD50=924.8 mg/kg (mice, intraperitoneally) TD50=456.7 mg/kg (rotarod, mice, intraperitoneally) ED50=138.4 mg/kg (MES, mice, intraperitoneally) ED50=74.5 mg/kg (scPTZ, mice, intraperitoneally)

Introduction: The search for new drugs for the prevention and treatment of vascular cognitive disorders continues to be a relevant task of pharmacology. In this regard, the aim of this work is to study the antiamnestic effect of five new nicotinic acid derivatives in comparison with the well-known drug mexidol (ethylmethylhydroxypyridine succinate) in animals. Materials and methods: The experiments were carried out on white male mice using conditioned passive avoidance reflex (CPAR). Electroconvulsive shock (ECS), scopolamine administration, and acute hypoxia in a hermetic chamber were used as amnesic effects. Testing for the safety of CPAR was performed 24 h after amnesic exposure. The new substances, reference drug mexidol, and a 0.9% sodium chloride solution (control group) were administered once intraperitoneally 60 min before mice training. Results and discussion: Three of the five new nicotinic acid derivatives, LKhT 4-19 (100 mg/kg), LKhT 6-19 (25, 50, and 100 mg/kg), and LKhT 7-19 (100 mg/kg), have antiamnestic properties on models of amnesia in mice induced by ESC, scopolamine, and acute hypoxia in a hermetic chamber. At the same time, the most efficient substance – LKhT 6-19 – exceeds the reference drug mexidol on all three models used. In addition, this compound is also more efficient than two other new compounds, LKhT 4-19 and LKhT 7-19, on the model of ESC-induced amnesia and LKhT 7-19 on the scopolamine-induced amnesia model. Conclusion: Compound LKhT 6-19 is promising for further advanced preclinical studies as a potential drug with antiamnestic activity. Graphical abstract: