No abstract

No abstract

Введение. Синдром Барайтсера-Винтера (BWCFF) - очень редкое аутосомно-доминантное наследственное заболевание, обусловленное мутациями в генах ACTB и ACTG1. Практически все известные случаи этого заболевания обусловлены миссенс-мутациями в генах ACTB и ACTG1, возникшими de novo. В этой работе представлен новый случай синдрома BWCFF, обусловленный мутацией p.Ile136Val в гене ACTB. Пациенты и методы. Пробанд - мальчик 6 лет 8 месяцев, из двойни. Фенотип пациента анализировали с использованием приложения Face2Gene. Пробанду и всем членам его семьи проведено секвенирование 1-4 экзонов и прилежащих интронных последовательностей гена ACTB. Результаты. У пробанда отмечены характерные симптомы BWCFF: постнатальная пограничная микроцефалия, специфические дизморфии, колобомы радужной оболочки обоих глаз, короткая шея с крыловидными складками, эпилепсия, врожденный порок сердца. В отличие от большинства случаев синдрома у пациента отсутствовали задержка интеллектуального развития, а также грубые изменения коры или других структур головного мозга. В результате секвенирования экзонов гена АСТВ у пациента была выявлена замена с.406A>G (p.Ile136Val, rs1554329352) в гетерозиготном состоянии. У родителей пробанда и здоровых сибсов мутация не была обнаружена. Заключение. Использование современных технологий фенотипирования позволило предположить клинический диагноз, провести эффективный целенаправленный поиск мутаций в гене ACTB и диагностировать новый случай синдрома BWCFF. Introduction Baraitser-Winter Syndrome (BWCFF) is a very rare autosomal dominant hereditary disease caused by mutations in the ACTB and ACTG1 genes. Almost all known cases of this disease are caused by de novo missense mutations in the ACTB and ACTG1. In this paper we present a new case of BWCFF syndrome, due to p.Ile136Val mutation in the ACTB gene. Patients and methods. Proband - a boy, 6 years 8 months, out of twins. The patient’s phenotype was analyzed using the Face2Gene application. Direct sequencing of 1-4 exons and the adjacent intron sequences of the ACTB gene was performed in proband and all members of his family. Results. The proband has characteristic symptoms of BWCFF: postnatal borderline microcephaly, facial dysmorphism, iris colobomas of both eyes, short, webbed neck, epilepsy, congenital heart defect. Unlike most cases of the syndrome the patient does not have developmental delay and gross changes in the cortex or other structures of the brain. ACTB gene sequencing resulted in detection of heterozygous missense mutation p.406A> G (p.Ile136Val, rs1554329352) in proband. This mutation was not found in his parents and healthy siblings. Conclusion The use of modern phenotyping technologies allowed us to suggest the correct clinical diagnosis, to conduct an effective targeted search for mutations in the ACTB gene and diagnose a new case of BWCFF syndrome.

Введение. Муколипидозы II/III альфа/бета (МЛ IIА/В, МЛ IIIА/В) – редкие заболевания с аутосомно-рецессивным типом наследования из группы лизосомных болезней накопления. Клинические проявления МЛ IIА/В и МЛ IIIА/В включают выраженную задержку роста и психомоторного развития, черепно-лицевые дисморфии, патологию клапанного аппарата сердца, деформации грудной клетки, длинных трубчатых костей и позвоночника, остеопороз, переломы, контрактуры крупных суставов, грыжи, помутнение роговицы, частые инфекции лор-органов. Причиной МЛ IIА/В и МЛ IIIА/В является дефицит активности UDP-GlcNAc 1-фосфотрансферазы вследствие мутаций в гене GNPTAB.Цель исследования. Установить спектр мутаций в гене GNPTAB у пациентов с МЛ IIA/B и IIIА/В в Республике Беларусь.Материалы и методы. В исследуемую группу включены 5 пробандов, 11 родителей и 9 здоровых сибсов из 8 семей, имеющих ребенка с подтвержденным диагнозом «МЛ IIA/B или МЛ IIIА/В». Поиск мутаций в гене GNPTAB проведен методом секвенирования по Сэнгеру.Результаты и обсуждение. В семьях пациентов выявлено 7 патогенных мутаций: p.Ser399Phe, p.Arg375Ter, p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23, p.Ser738Ter, p.Asp919GlufsTer21, p.Arg1189Ter. Варианты p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23 и p.Asp919GlufsTer21 описаны авторами у лиц с МЛ IIА/В и МЛ IIIА/В впервые. Носительство мутации p.Arg375Ter отмечено в 5 (62,5%), p.Thr484IlefsTer23 – в 2 (25%) семьях. Эти варианты составили 50% и 12,5% всех мутантных аллелей соответственно. Остальные мутации отмечены в единичных случаях.Заключение. Определен спектр патогенных мутаций в гене GNPTAB у пациентов с МЛ IIA/B и IIIА/В в Республике Беларусь. Идентифицированы три ранее не описанных у лиц с этими заболеваниями варианта: p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23 и p.Asp919GlufsTer21. Установлено, что превалирующими в Беларуси являются p.Arg375Ter и p.Thr484IlefsTer23, на долю которых приходится 50% и 12,5% мутантных аллелей соответственно. Introduction. Mucolipidosis II/III alpha/beta (ML IIА/В, ML IIIА/В) are rare autosomal recessive disorders from the group of lysosomal storage diseases. ML II/III A/B clinical manifestations include marked growth retardation and impaired psychomotor development, craniofacial dysmorphic features, cardiac valvular pathology, chest, long bones and spine deformities, osteoporosis, fractures, joint contractures, hernias, corneal opacity, frequent infections. ML II/III A/B caused by a deficiency of UDP-GlcNAc-1- phosphotransferase due to mutations in the GNPTAB gene.Purpose of the study. To investigate the molecular genetic characteristics of the GNPTAB gene in ML II/III patients in Belarus.Materials and methods. Five probands, eleven parents and nine healthy siblings from eight families were enrolled in the study. Sanger sequencing analysis was performed for all coding exons and respective flanking regions of the GNPTAB gene.Results and discussion. Seven pathogenic mutations were identified: p.Ser399Phe, p.Arg375Ter, p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23, p.Ser738Ter, p.Asp919GlufsTer21, p.Arg1189Ter. Variants p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23 and p.Asp919GlufsTer21 were novel. p.Arg375Ter mutation was noted in five (62.5%), p.Thr484IlefsTer23 – in two (25%) families. These variants accounted for 50 and 12.5% of all mutant alleles, respectively. The rest of the mutations were noted in isolated cases.Conclusion. Рathogenic GNPTAB mutation spectrum in ML II/III A/B patients in Belarus was determined. Three variants previously not described in ML II/III patients have been identified: p.Gly508CysfsTer5, p.Thr484IlefsTer23, and p.Asp919GlufsTer21. The mostprevalent GNPTAB mutations in Belarus were p.Arg375Ter and p.Thr484IlefsTer23, which account for 50 and 12.5% of mutant alleles, respectively.

Введение. Муколипидоз II альфа/бета (МЛ IIА/В) - редкое аутосомно-рецессивное заболевание из группы лизосомных болезней накопления. Это медленно прогрессирующая мультисистемная патология, которая проявляется с рождения и приводит к гибели пациентов в раннем детском возрасте. В статье представлены два собственных наблюдения муколипидоза II альфа/бета, обусловленного гомозиготной мутацией p. Arg375X в гене GNPTAB. Пациенты и методы. Пациент 1 впервые осмотрен врачом-генетиком в возрасте 9 дней. На основании фенотипических признаков и результатов лабораторного обследования ему установлен диагноз МЛ II. В возрасте 3 лет 4 месяцев мальчик существенно отстает в физическом и психомоторном развитии, ежемесячно болеет острыми респираторными заболеваниями. Определяются сухость кожи, гипертрихоз спины, плеч, шеи, черепно-лицевые дисморфии, короткая шея, грудная клетка бочкообразной формы, утолщение лучезапястных и голеностопных суставов наподобие «рахитических браслетов», ограничение подвижности крупных суставов, широкие кисти, ограничение разгибания межфаланговых суставов, диастаз прямых мышц живота, двусторонняя пахово-мошоночная грыжа, нарушение функций аортального и митрального клапанов, частичная атрофия зрительных нервов. Пациент 2 впервые был осмотрен генетиком в возрасте 9 месяцев в связи с задержкой роста и психомоторного развития. Диагноз МЛ II был установлен спустя год при повторной консультации. В 1 год и 10 месяцев у мальчика отмечены отставание в физическом и психо-моторном развитии, грубые черты лица, короткая шея, короткая грудная клетка, тораколюмбальный кифоз, ограничение подвижности в крупных суставах, широкие кисти и стопы, брахидактилия и камптодактилия, расширение устья аорты, нарушение функции клапанов аорты, недостаточность митрального клапана с признаками объемной перегрузки левого предсердия; дисплазия полости левого желудочка, снижение сократительной способности миокарда. Ребенок часто болел респираторными инфекциями, которые дважды сопровождались легочно-сердечной декомпенсацией и отеком легких. Продолжительность жизни пациента составила 3 года и 2 месяца. Молекулярно-генетические исследования для поиска мутаций в гене GNPTAB были выполнены пациенту 1 и его родителям, а также родителям и здоровым сибсам пациента 2. Анализ нуклеотидной последовательности гена GNPTAB проведен методом прямого секвенирования на автоматическом анализаторе ABI 3500. Результаты и обсуждение. Пациент 1 оказался гомозиготным носителем мутации p.Arg375Х в десятом экзоне гена GNPTAB, у его родителей этот аллель выявлен в гетерозиготном состоянии. Родители пациента 2 оказались гетерозиготными носителями мутации p.Arg375Х. Таким образом, мальчик, очевидно, был гомозиготным носителем этой мутации. Родной брат пробанда 2 не унаследовал мутацию p.Arg375Х, у сестры эта мутация была обнаружена в гетерозиготном состоянии. Несмотря на одинаковый генотип очевидны существенные различия в течении заболевания у описываемых пациентов: у пробанда 1 заболевание манифестировало с рождения выраженными дизморфиями и скелетными деформациями, однако первые признаки поражения клапанов сердца были выявлены только в возрасте трех лет четырех месяцев. Тяжесть состояния пациента 2, напротив, была обусловлена нарастающей сердечной недостаточностью вследствие раннего поражения клапанного аппарата сердца, которая и привела к смерти ребенка. Заключение. МЛ IIА/В - тяжелое прогрессирующее заболевание, для которого характерна вариабельность клинических проявлений и течения патологического процесса даже у пациентов с одинаковым генотипом. Продолжительность жизни при МЛ IIА/В определяется степенью поражения сердечно сосудистой системы. Ни возраст появления первых признаков заболевания, ни тяжесть костной патологии не являются предикторами скорости прогрессирования заболевания и продолжительности жизни у пациентов с МЛ IIА/В. Introduction. Mucolipidosis II alpha/beta (ML IIA/B) is a rare autosomal recessive disorder from the group of lysosomal storage diseases. This is a slowly progressive multisystem pathology, which is manifested from birth and leads to the death of patients in early childhood. Here we report two cases of mucolipidosis II A/B due to homozygous p. Arg375X mutation in GNPTAB gene. Patients and methods. Patient 1 was first examined by a geneticist at the age of 9 days. Мicrocephaly, brachycephaly, craniofacial dysmorphiс features, funnel chest, hernia the white line of the abdomen, inguinal hernia, shortening and deformity of the shoulder bones, the excess folds of skin in the shoulder area, long fingers, shortening and deformity of hips, severe varus and saber deformity of the shins, fracture, pronounced folds of the skin on the thighs, heel feet, hepatomegaly were mentioned. Laboratory examination revealed thrombocytopenia and significant increase of lysosomal enzymes activity in plasma and ML II was diagnosed. At the age of 3 years and 4 months, the boy presents severe growth and psychomotor development retardation, every month he suffers from acute respiratory diseases. Dry skin, hypertrichosis of the back, shoulders, neck, craniofacial dysmorphism, short neck, barrel chest, thickening of the wrist and ankle joints, restriction of mobility of large joints, wide hands, limiting extension of the interphalangeal joints, diastasis of direct abdominal muscles, bilateral inguinal-scrotal hernia, aortic and mitral valves dysfunction, partial atrophy of the optic nerves were found. Patient 2 was first examined by a geneticist at the age of 9 months due to short stature and psychomotor development retardation. The diagnosis of ML II was made one year later. At 1 year and 10 months, the boy had global developmental delay, coarse facial features, short neck, short chest, thoracolumbic kyphosis, limited mobility in large joints, wide hands and feet, brachydactyly and camptodactyly, aortic dilatation, dysfunction of the aortic valves, mitral valve insufficiency of the 2nd degree with signs of volume overload of the left atrium; dysplasia of the left ventricle cavity and a decrease in myocardial contractility. The child often suffered from respiratory infections, which were twice accompanied by pulmonary cardiac decompensation and pulmonary edema. The boy’s life span was 3 years and 2 months. Molecular genetic studies for the search for mutations in the GNPTAB gene were performed for patient 1 and his parents, as well as for parents and healthy siblings of patient 2. The nucleotide sequence of the GNPTAB gene was analyzed by direct sequencing on an ABI 3500 automated analyzer. Results and discussion. Patient 1 turned out to be a homozygous carrier of the p.Arg375X mutation in the tenth exon of the GNPTAB gene; this allele was found in its parents in the heterozygous state. Parents of patient 2 turned out to be heterozygous carriers of the p.Arg375X mutation. Thus, the boy was obviously a homozygous carrier of this mutation. Despite the same genotype, significant differences in the course of the disease in the described patients are evident: in patient 1, the disease manifested from birth with severe dysmorphia and skeletal deformities, but the heart function remained compensated, and the first signs of valvular lesions were detected only at the age of three years and four months. The severity of the patient’s 2 condition, on the contrary, was due to increasing heart failure due to early damage to the valvular apparatus of the heart, which led to the death of the child. Conclusion. ML IIA/B is a severe progressive disease characterized by variable clinical manifestations and course of the pathological process even in patients with the same genotype. Life expectancy for ML IIA/B is determined, in accordance with our experience, by the degree of damage of the cardiovascular system. Neither the age of appearance of the first signs of the disease, nor the severity of bone pathology, are predictors of the rate of disease progression and life expectancy in patients with ML IIA/B.