c-Jun N-terminal kinase (JNK) is activated by various brain insults and is implicated in neuronal injury triggered by reperfusion-induced oxidative stress. Some JNK inhibitors demonstrated neuroprotective potential in various models, including cerebral ischemia/reperfusion injury. The objective of the present work was to study the neuroprotective activity of a new specific JNK inhibitor, IQ-1S (11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one oxime sodium salt), in the model of global cerebral ischemia (GCI) in rats compared with citicoline (cytidine-5′-diphosphocholine), a drug approved for the treatment of acute ischemic stroke and to search for pleiotropic mechanisms of neuroprotective effects of IQ-1S. The experiments were performed in a rat model of ischemic stroke with three-vessel occlusion (model of 3VO) affecting the brachiocephalic artery, the left subclavian artery, and the left common carotid artery. After 7-min episode of GCI in rats, 25% of animals died, whereas survived animals had severe neurological deficit at days 1, 3, and 5 after GCI. At day 5 after GCI, we observing massive loss of pyramidal neurons in the hippocampal CA1 area, increase in lipid peroxidation products in the brain tissue, and decrease in local cerebral blood flow (LCBF) in the parietal cortex. Moreover, blood hyperviscosity syndrome and endothelial dysfunction were found after GCI. Administration of IQ-1S (intragastrically at a dose 50 mg/kg daily for 5 days) was associated with neuroprotective effect comparable with the effect of citicoline (intraperitoneal at a dose of 500 mg/kg, daily for 5 days).The neuroprotective effect was accompanied by a decrease in the number of animals with severe neurological deficit, an increase in the number of animals with moderate degree of neurological deficit compared with control GCI group, and an increase in the number of unaltered neurons in the hippocampal CA1 area along with a significant decrease in the number of neurons with irreversible morphological damage. In rats with IQ-1S administration, the LCBF was significantly higher (by 60%) compared with that in the GCI control. Treatment with IQ-1S also decreases blood viscosity and endothelial dysfunction. A concentration-dependent decrease (IC50 = 0.8 ± 0.3 μM) of tone in isolated carotid arterial rings constricted with phenylephrine was observed after IQ-1S application in vitro. We also found that IQ-1S decreased the intensity of the lipid peroxidation in the brain tissue in rats with GCI. 2.2-Diphenyl-1-picrylhydrazyl scavenging for IQ-1S in acetonitrile and acetone exceeded the corresponding values for ionol, a known antioxidant. Overall, these results suggest that the neuroprotective properties of IQ-1S may be mediated by improvement of cerebral microcirculation due to the enhanced vasorelaxation, beneficial effects on blood viscosity, attenuation of the endothelial dysfunction, and antioxidant/antiradical IQ-1S activity.

No abstract

No abstract

2 Научный исследовательский Томский политехнический университет (НИ ТПУ) Россия, 634028, г. Томск, пр. Ленина, 2 РЕЗЮМЕ Цель исследования. Изучение механизмов регуляции ýлектрической активности и механического напряжения гладкомышечных клеток (ГМК) мочеточника морской свинки, опосредованных циклическим аденозинмонофосфатом (цАМФ), при гипоксии.Материалы и методы. Методом двойного сахарозного моста исследовано действие изопреналина (100 мкМ)), форсколина (1 мкМ), 3-изобутил-1-метилксантина (IBMX, 100 мкМ), тетраýтиламмония хлорида (ТЭА, 5 мкМ) на ýлектрические свойства и сокращения гладкомышечных полосок мочеточника морской свинки в условиях нормоксии и гипоксии. Гипоксические условия моделировали путем помещения ГМК в гипооксигенированный раствор Кребса, содержащий (10,0 ± 0,2) об. % кислорода.Результаты. Увеличение внутриклеточного уровня цАМФ, вызванное стимулятором β-адренорецепторов изопреналином, активацией аденилатциклазы форсколином, неселективным ингибитором фосфодиýстераз IBMX, подавляло ýлектрическую и сократительную активность ГМК мочеточника морской свинки. Снижение уровня кислорода в омывающем полоски растворе приводило к увеличению амплитуды потенциала действия и величины сокращения гладких мышц мочеточника. На фоне возрастания внутриклеточного уровня цАМФ активирующее влияние гипоксии на гладкомышечные сегменты снижалось. Угнетение калиевой проводимости мембраны ГМК мочеточника при помощи ТЭА в условиях нормоксии подавляло цАМФ-зависимые процессы, индуцированные форсколином в ГМК, но при гипоксии, наоборот, вызывало потенцирование активирующего влияния на ýлектрическую и сократительную активность гладкомышечных сегментов морской свинки.Заключение. Полученные результаты свидетельствуют о вовлечении цАМФ-зависимой сигнальной системы в ýффекты гипоксии на ýлектрическую и сократительную активность ГМК мочеточника. Модуляция внутриклеточного уровня цАМФ нивелировала активирующее и констрикторное влияние гипоксии на гладкие мышцы мочеточника, вызванное увеличением калиевой проводимости мембраны мышечных клеток, чем способствовала адаптации их к условиям среды.Ключевые слова: гладкие мышцы, циклический аденозинмонофосфат, аденилатциклаза, гипоксия, ионные каналы.Конфликт интересов. Авторы гарантируют отсутствие потенциальных и явных конфликтов интересов, связанных с публикацией данной статьи.Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке РФФИ (научные проекты № 16-34-00419 и № 18-315-00296/18).