No abstract

mechanisms of malignant transformation of cells by cytostatics, on the characteristics of high-risk groups associated with congenital polymorphisms of xenobiotic metabolizing enzymes and DNA repair systems. Increased risk of drug-related cancer was observed in patients with high activity of P450 isoforms, transforming cytotoxic prodrugs into the active electrophilic metabolites and low level of detoxifying enzymes. All things being equal the risk of therapy related neoplasia is higher in patients with low activity of DNA repair enzymes. It is evaluated the possibility of experimental study of new targeted drugs carcinogenic potential in order to minimize the future risk of secondary malignancies. Key words: chemotherapy-induced carcinogenesis, second primary tumor, chemotherapy drug metabolism, topoisomerase inhibitor, alkylating agentКанцерогенные цитостатики Применяемые в настоящее время противоопухо-левые цитостатики канцерогенны. У некоторых изле-ченных пациентов они вызывают образование вторых первичных опухолей -в основном острых миелоидных лейкозов, резистентных к терапии. В данном обзоре мы обозначаем их как вторые или лекарственные опу-холи, поскольку рассматриваем осложнения только после химиотерапии. Масштаб проблемы можно пред-ставить на примере данных о доле этих опу холей, ре-гистрируемых в развитых странах. В США, например, они составляют уже 18 % всех обнаруживаемых ново-образований, а популяция излеченных больных, под-верженных этому риску, превышает 13 млн человек, т. е. приближается к 4 % всего населения США. Ранняя диагностика и терапия постоянно совершенствуются, и уже сейчас 60 % онкологических больных живут 5 и более лет, причем их число ежегодно возрастает [1].Поскольку польза от применения канцерогенных цитостатиков превышает риск осложнений, они еще долго будут оставаться основным лечебным средством. В связи с этим значительно повышаются требования к рациональному их использованию, т. е. наибольшей эффективности и минимальному риску канцерогене-за. Решение этой задачи невозможно без представления о генетическом и эпигенетическом статусе как опухоли, так и организма. Первое необходимо для рациональ-ного подбора протокола лечения, второе -для пони-

Контакты: Кирилл Игоревич Кирсанов kkirsanov85@yandex.ru Обзор посвящен анализу молекулярных механизмов действия ряда природных ДНК-тропных соединений с установленной антиканцерогенной активностью. Приведены данные исследований антиканцерогенного действия этих соединений в экспериментах in vivo, рассмотрены механизмы их связывания с ДНК, влияния на метилирование ДНК и модификацию гистонов, способность к ингибированию функций ферментов «домашнего хозяйства». Кроме того, проанализированы возможные эффекты этих соединений на характеристики дуплекса ДНК, что должно иметь значение для эпигенетической регуляции экспрессии генов и формирования топологически ассоциированных доменов. Ключевые слова: ДНК-тропные вторичные метаболиты растений, антиканцерогенное действие природных низкомолекулярных соединений, интеркаляция ДНК, эпигенетическая регуляция экспрессии генов, дестабилизация хроматина Для цитирования: Кирсанов К.И., Власова О.А., Фетисов Т.И. и др. Влияние ДНК-тропных антиканцерогенных соединений на механизмы регуляции экспрессии генов. Успехи молекулярной онкологии 2018;5(4):41-63.The presented review is devoted to the analysis of molecular mechanisms of action for different natural DNA-tropic compounds with established tumor preventive activity. Here we present their cancer preventive effects observed in vivo, mechanisms of DNA binding, influence on epigenetic regulation and "housekeeping" protein function. Additionally, the influence of these compounds on DNA helix parameters is discussed that should impact on epigenetic regulation of gene expression and formation of topologically associated domains.

Resveratrol, genistein and quercetin from the group of polyphenols from secondary plant metabolites reveal cancer preventive and antivirus effects realized via their pleiotropic influence on the different macromolecules in cells. These compounds can interact with DNA without the formation of covalent bonds. This process is usually followed by changes in spatial, physical-chemical and structural DNA characteristics that can result in disfunction of DNA metabolism enzymes and chromatin destabilization. Similar effects were described for anticancer drug Curaxine CBL0137 in association with activation of interferon-α signaling. We demonstrated dose-dependent stimulating effects of resveratrol, genistein and quercetin on interferon-α signaling using HeLa cells expressed mCherry protein with interferon-stimulated response elements (ISRE) in promoter. Furthermore, it was shown by live-cell fluorescent microscopy in HT1080 cells with mCherry-labeled histone H1.5 that described polyphenols induced the redistribution of this linker histone in cell nuclei. The data obtained suggest an existence of DNA-dependent mechanism of anticancer effects of plant polyphenols and a need for further study of crosslinks between the polyphenols’ influence on chromatin structure and the changes in genome function, in particular, induction of interferon- interferon-α signaling.

Objective. Review of the modern methodological approaches for testing and studying the epigenetic activity of xenobiotics.Materials and methods. In preparing the review, we used information databases of biomedical literature SciVerse Scopus (538), PubMed (746), Web of Science (625), RSCI (45). To obtain full-text documents, electronic resources of PubMed Central (PMC), Research Gate, RSCI, CyberLeninka were used. In the text of the review, 87 modern publications (2010–2019) were cited, as well as 17 earlier articles published by the founders of the methods, which are used today.Results. In the review, current data on epigenetic regulation for gene expression at the level of DNA methylation and histone modification are discussed, in vitro model systems and model organisms are described, and modern methods for screening of epigenetically active xenobiotics are presented.Conclusion. Modern data concerning the mechanisms of epigenetic regulation of gene expression, the usage of existing model systems and model organisms, as well as the application of various methodological approaches and techniques, allow extensive screening of xenobiotics (including drugs and compounds synthesized for national economic tasks) for epigenetic activity. The identification of epigenetically active compounds is important in terms of improving the prevention and treatment of a number of diseases and, in particular, malignant neoplasms.