Изучены механизмы противосудорожного действия нового производного бензимидазола соединения РУ-1205 (9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]-бензимидазол), диазепама и U-50,488H на моделях судорог у мышей, вызванных коразолом (75 мг/кг подкожно) и бикукуллином (5,5 мг/кг внутрибрюшинно). Антагонист бензодиазепинового сайта ГАМКА-рецепторов флумазенил (10 мг/кг внутрибрюшинно) полностью блокировал противосудорожный эффект диазепама (1 мг/кг внутрибрюшинно) на модели судорог, индуцированных коразолом, однако не оказывал существенного влияния на продолжительность латентного периода миоклонических и клонических судорог у животных, получавших соединение РУ-1205 (10 мг/кг внутрибрюшинно). Соединение РУ-1205 (10 мг/кг внутрибрюшинно) и селективный агонист каппа-опиоидных рецепторов U-50,488H (4,1 мг/кг внутрибрюшинно) удлиняли латентный период судорог, вызванных бикукуллином. Противосудорожный эффект исследуемых веществ полностью блокировался при предварительном введении селективного антагониста каппа-опиоидных рецепторов норбиналторфимина (nor-BNI) (5 мг/кг внутрибрюшинно). Полученные результаты позволяют заключить, что в реализации противосудорожного действия соединения РУ-1205 и U-50,488H существенную роль играет активация каппа-опиоидных рецепторов.

Öåëüþ èññëåäîâàíèÿ ÿâèëîñü èçó÷åíèå ïðîòèâîñóäîðîaeíîé àêòèâíîñòè íîâîãî ïðî-èçâîäíîãî áåíçèìèäàçîëà ïîä ëàáîðàòîðíûì øèôðîì ÐÓ-1205. Ìûøè ñàìöû ïîäâåð-ãàëèñü 4 öèêëàì ýêñïîçèöèè ïàðàìè àëêîãîëÿ (15 ìã/ë) â òå÷åíèå 16 ÷ ñ ïîñëåäóþùåé îòìåíîé íà 8 ÷. Íà 4 äåíü aeèâîòíûì ââîäèëè ñîåäèíåíèå ÐÓ-1205 (10 ìã/êã, âíóòðè-áðþøèííî) èëè âàëüïðîàò íàòðèÿ (300 ìã/êã, âíóòðèáðþøèííî) â êà÷åñòâå ïðåïàðàòà ñðàâíåíèÿ ÷åðåç 2 ÷ ïîñëå îòìåíû àëêîãîëÿ, â ðåçóëüòàòå ÷åãî ñóäîðîaeíàÿ àêòèâíîñòü áûëà ïîëíîñòüþ ïîäàâëåíà ó aeèâîòíûõ îáåèõ ãðóïï. Ïîëó÷åííûå ðåçóëüòàòû ñâèäåòå-ëüñòâóþò î òîì, ÷òî ñîåäèíåíèå ÐÓ-1205 ñíèaeàåò ñóäîðîaeíóþ àêòèâíîñòü, âûçâàííóþ õåíäëèíãîì â óñëîâèÿõ èíòåðìèòòèðóþùåé ýêñïîçèöèè ïàðàìè àëêîãîëÿ, è ïðåäñòàâ-ëÿåò âûñîêèé òåðàïåâòè÷åñêèé ïîòåíöèàë â êà÷åñòâå ïðåïàðàòà äëÿ ëå÷åíèÿ ñóäîðîae-íîãî ñèíäðîìà ïðè îòìåíå àëêîãîëÿ.Êëþ÷åâûå ñëîâà: àëêîãîëü; ïàðû ýòàíîëà; àáñòèíåíòíûé ñèíäðîì; ñóäîðîãè; âàëüïðî-àò íàòðèÿ; áåíçèìèäàçîëû. ÂÂÅÄÅÍÈÅÏîèñê íîâûõ âåùåñòâ äëÿ ëå÷åíèÿ àëêîãîëüíîãî àá-ñòèíåíòíîãî ñèíäðîìà ÿâëÿåòñÿ àêòóàëüíîé çàäà÷åé çäðàâîîõðàíåíèÿ, ïîñêîëüêó áîëüøàÿ ÷àñòü îñëîaeíå-íèé ïðèõîäèòñÿ íà ïåðèîä äåòîêñèêàöèè [2]. îñíîâå ðàçâèòèÿ ñèìïòîìîâ îòìåíû àëêîãîëÿ ëå-aeèò äèñáàëàíñ òîðìîçíûõ è âîçáóaeäàþùèõ ìåäèàòîð-íûõ ñèñòåì, â ðåçóëüòàòå ÷åãî âîçíèêàåò íàðóøåíèå ìåaeíåéðîíàëüíûõ ñâÿçåé è ãèáåëü íåðâíûõ êëåòîê. Îäíèì èç êëþ÷åâûõ ïðîÿâëåíèé àëêîãîëüíîé àáñòè-íåíöèè ÿâëÿþòñÿ ñóäîðîaeíûå ïðèïàäêè [3]. Ó 20 -40 % ïàöèåíòîâ, ïîñòóïàþùèõ â îòäåëåíèÿ íåîò-ëîaeíîé ïîìîùè ñ ñóäîðîãàìè, èìååòñÿ ñâÿçü ñ óïîò-ðåáëåíèåì àëêîãîëÿ, ïðè ýòîì â 15 -24 % ñëó÷àåâ àë-êîãîëü ñëóaeèò ïðè÷èíîé ðàçâèòèÿ ýïèëåïòè÷åñêîãî ñòàòóñà [5].Ñîãëàñíî ëèòåðàòóðíûì äàííûì, ñóäîðîaeíûå ÿâëå-íèÿ àëêîãîëüíîãî ñèíäðîìà îòìåíû ðàçâèâàþòñÿ ïî ïðèíöèïó êèíäëèíãà. Ñóäîðîaeíàÿ êàðòèíà ó ïàöèåí-òîâ âî âðåìÿ äåòîêñèêàöèè ïðèíèìàåò áîëåå òÿaeåëûé õàðàêòåð, à òàêaeå óâåëè÷èâàåòñÿ ðèñê îñëîaeíåíèé è ñìåðòåëüíîãî èñõîäà, åñëè â àíàìíåçå èìåþòñÿ ïðåä-øåñòâóþùèå ýïèçîäû îòìåíû àëêîãîëÿ [11].Ðàíåå áûëè âûÿâëåíû àíòèêîíâóëüñèâíûå ñâîéñòâà ó íîâîãî ïðîèçâîäíîãî áåíçèìèäàçîëà ÐÓ-1205, îáëà-äàþùåãî êàïïà-îïèîèäíîé àêòèâíîñòüþ [1]. Íàðÿäó ñ ýòèì íàêîïëåíû äàííûå î íàëè÷èè ïðîòèâîñóäîðîae-íîãî äåéñòâèÿ ó ðàçëè÷íûõ ñåëåêòèâíûõ êàïïà-àãîíè-ñòîâ [10,15]. Òàêèì îáðàçîì, èìåþòñÿ ïðåäïîñûëêè äëÿ èçó÷åíèÿ ïðîòèâîñóäîðîaeíûõ ñâîéñòâ ñîåäèíåíèÿ ÐÓ-1205 ïðè îòìåíå àëêîãîëÿ.Öåëüþ ðàáîòû áûëà îöåíêà àíòèêîíâóëüñèâíîé àê-òèâíîñòè ñîåäèíåíèÿ ÐÓ-1205 íà êèíäëèíã-ìîäåëè ñó-äîðîã, âûçâàííûõ îòìåíîé àëêîãîëÿ.

No abstract

В тесте максимального электрошока на мышах через корнеальные электроды исследовали противосудорожную активность соединения РУ-1205 (дигидрохлорида 9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-a]бензимидазола) и препарата сравнения карбамазепина. ЭД50 соединения РУ-1205 и карбамазепина у мышей составили 11,4 и 14,1 мг/кг внутрибрюшинно соответственно. Антиэпилептиформную активность соединения РУ-1205 оценивали в условиях электрической стимуляции поверхности мозга крыс (с напряжением 120 В, частотой 10 Гц и длительностью 10 с). Вещество РУ-1205 в концентрации 23,7 мкМ эффективно предупреждало возникновение электроиндуцированной эпилептической активности и восстанавливало нормальный ритмогенез нейронных колонок соматосенсорной коры. На изолированных нейронах прудовика (Lymnaea stagnalis) с использованием метода внутриклеточного диализа и фиксации мембранного потенциала изучено влияние соединения РУ-1205 в концентрациях 1, 10, 100 и 1000 мкМ на натриевые (INa) и кальциевые (ICa) ионные токи. Исследуемое вещество обратимо подавляло натриевые (INa) и кальциевые (ICa) ионные токи максимально в концентрации 1000 мкМ на 77,0 и 58,7 % соответственно, p < 0,05.

Изучено влияние нового производного бензимидазола – соединения РУ-1205 (9-(2-морфолиноэтил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-α]бензимидазол), вальпроата натрия и диазепама на порог миоклонических и клонических судорог, вызванных внутривенным введением коразола у мышей. Проведена оценка развития толерантности к противосудорожному эффекту препаратов и формирования феномена «отдачи» (синдром «рикошета») при хроническом введении соединения РУ-1205 и диазепама у мышей. TID50 (доза, увеличивающая порог коразоловых судорог на 50 %) соединения РУ-1205, вальпроата натрия и диазепама для миоклонических судорог составили 7,9, 120,4 и 1,2 мг/кг внутрибрюшинно соответственно. TID50 соединения РУ-1205, вальпроата натрия и диазепама для клонических судорог составили 7,9, 116,9 и 1,3 мг/кг внутрибрюшинно соответственно. Для соединения РУ-1205 (31 мг/кг внутрибрюшинно 28 сут) не отмечено толерантности к противосудорожному действию тестируемого вещества и синдрома «рикошета» после его отмены. Тогда как при хроническом введении противосудорожное действие диазепама (5 мг/кг внутрибрюшинно 28 сут) прогрессивно снижалось, и развивался феномен «рикошета» после прекращения введения.